阿维巴坦（Avibactam) 新型β内酰胺酶抑制剂

 阿维巴坦(Avibactam，, NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。

近三年内国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近三年的抗生素在医院的销售占比并未下降（具体数字可参考南方所林建宁的2015预测报告），与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。 

1、项目概述

国际通用名：avibactam

中文通用名：阿维巴坦

化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯

化学结构式：

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FDA适应症：成人复杂性腹腔内感染；复杂性尿路感染（cUTI），包括肾脏感染（肾盂肾炎）；革兰氏阴性菌感染

2、国外研发进展

阿维巴坦与抗生素联合的复配产品目前状态见下表1。

表1 处于申请状态的的含有阿维巴坦复方制剂

3、国内申报情况

 国内暂无同步注册信息。

4、作用机制及该机制优势和特点

1.作用机制

β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用^[4]。

 2.该机制的优势与特点

经典β-内酰胺酶抑制剂均属于β-内酰胺类化合物，抑酶机制基本相同。与β-内酰胺酶形成非共价键Michaelis复合体，丝氨酸亲核进攻酰胺键，β-内酰胺环开环，再经重排等使酶失活，自身结构也被破坏，故也称为自杀性酶抑制剂。阿维巴坦与经典β-内酰胺酶抑制剂的作用机制有本质的区别，经典β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。与已上市酶抑制剂相比，阿维巴坦不会诱导β-内酰胺酶产生^[4]。

表2 阿维巴坦与现有β-内酰胺酶抑制剂特点比较

阿维巴坦 (avibactam, NXL-104) 属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂，其本身并没有明显的抗菌活性, 但能抑制A 型 (包括ESBL 和KPC) 和C 型的β-内酰胺酶。因此, 与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时, 具有广谱抗菌活性, 尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC 酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC 和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。值得一提的是, 阿维巴坦能恢复头孢类抗生素对绝大多数的测试菌株的活性。此外, 体外测试表明阿维巴坦与头孢他洛林酯合用时, 产生抗药性变异的机会较小。虽然阿维巴坦并不能抑制金属β-内酰胺酶 (MBLs), 但它可以降低含有AmpC酶的铜绿假单胞菌对头孢他啶的抗药性^[5]。

5、合并用药及临床情况总结

5.1．阿维巴坦+头孢他啶 avibactam + ceftazidime ^[1]

该联合用药用于腹腔感染、复杂性尿路感染以及医院获得性肺炎的3期临床已开展，主要报道的临床试验结果如下：

①腹腔感染II期临床

2008年11月，二期临床开展。在美国，有一项多中心、随机、单盲、活性对照、平行分配的研究，150名患者服用125mg阿维巴坦联合150mg头孢他啶每日三次，或亚胺培南联合西司他丁一天四次，主要终点效应包括基于5-9天治疗后安全性与忍耐度回访测试的微生物响应。患者可选择在治疗4天后改用口服环丙沙星。2011年9月，来自135名患者的临床试验数据呈现在于芝加哥召开的第51届学科会议。（治疗5-9天的）治疗测试回访结果显示如下：

在后期回访末期。在各组中显示有利微生物的响应的患者人数比例是相似的。

②复杂腹内感染III期临床

2012年第二季度，对于患有复杂腹内感染住院患者的三期临床开展。来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据于2014年8月被报道，结果显示随机后28天到35天，在临床治愈率方面CAZ-104的终点效应统计上与美罗培南相比显示非劣效性。

2011年12月，患有复杂腹内感染患者的三期临床试验开展；2012年4月，该多中心、随机、双盲、平行对照组试验开始招募患有复杂腹内感染的住院患者（预计n=1106），在美国、南美、南非、欧洲、以色列、墨西哥以及远东开展，对比评价CAZ-104联合甲硝唑与merepenem；主要终点效应为28到35天后的临床治愈效果；同时预计在2014年6月完成。2014年8月，来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据显示CAZ-104联合甲硝唑与merepenem在28到35天后的临床治愈效果相比显示非劣效性。

5.2．阿维巴坦+头孢洛林avibactam sodium + ceftaroline

头孢洛林属第五代头孢菌素，对革兰阴性菌的活性与近几代头孢菌素相当，对包括MRSA在内的革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，药用形式为头孢洛林酯。

2012年研究发现，健康受试者体内，头孢洛林酯与阿维巴坦无明显药代动力学方面的相互作用。剂量高达1800mg时，依然具有良好的耐受性，未见严重不良反应。

研究表明，产生超光谱β-内酰胺酶ESBL肠杆菌对头孢洛林-阿维巴坦（1+1mg/L）敏感。阿维巴坦浓度≤4mg/L时，阿维巴坦能够恢复头孢洛林对所有产β-内酰胺酶(除金属β-内酰胺酶外)肠杆菌的抗菌活性。头孢洛林-阿维巴坦可作为由多药耐药肠杆菌或MRSA引发感染的可选治疗方案^[4]。

阿维巴坦+头孢洛林目前正处于2期临床研究中，对比其与多利培南治疗复杂尿路感染的效果，结果未见报道^[6]。

5.3．阿维巴坦+氨曲南  avibactam+aztreonam^[4]

氨曲南属单环类β-内酰胺抗生素，主要对革兰阴性菌有效，对β-内酰胺酶高度稳定，但不动杆菌属、假单胞菌属（除铜绿假单胞菌外）、革兰阳性菌或厌氧菌均耐药。

2013年，Crandon等试验发现，单用氨曲南只有2株（2/14）肠杆菌被抑制，联用阿维巴坦则所有的肠杆菌（14/14）被抑制，阿维巴坦剂量为375mg和600mg时，药效无明显差异。联用对同时产金属β-内酰胺酶和ESBLs或C类酶革兰阴性菌具有抑制作用。

目前正进行阿维巴坦/氨曲南的1期、随机双盲，3部分试验，研究对健康受试者的安全性与耐受性^[6]。

5.4.其他联用

2012年，Dubreui等研究发现，头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑三药联用（8:8:1）抑制了91.8%（290/316）的厌氧菌菌株，对大多数菌株均显示出增效或协同作用，且未发现菌株耐药。这对于防治日益严重的厌氧菌耐药具有深远的意义。阿维巴坦与亚胺培南、头孢吡肟联用也有报道，但活性和作用范围不及联用头孢他啶、头孢洛林^[4]。

6、β内酰胺酶抑制剂

已上市的三种β-内酰胺酶抑制剂

克拉维酸clavulanate or clavulanic acid是临床上应用最早的一类β-内酰胺酶抑制剂，是β-内酰胺类物质产生菌棒状链霉霉菌(Streptomyces clavuligerus)的代谢产物，紧接着出现了舒巴坦sulbactam以及他唑巴坦tazobactam。这些β-内酰胺酶抑制剂与盘尼西林结构相似，单独使用抗菌活性较弱，当与β-内酰胺抗生素联用时，他们能够不可逆地结合β-内酰胺酶，保护抗生素活性，避免其失活。

在美国广泛使用的β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂(BLIC)的组会有4个：阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨比西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦。阿莫西林/克拉维酸仍是市场上至今唯一一个口服BLIC，替卡西林/克拉维酸是第一个BLIC注射剂。舒巴坦为半合成的β-内酰胺酶抑制剂，1987年被批准与氨比西林联用，与其他β-内酰胺酶抑制剂一样，舒巴坦单独使用抗菌效果弱，但对不动细菌属有活性，且临床上仅用于针对该种属微生物引起的感染。他唑巴坦与舒巴坦结果类似，最初是用于与哌拉西林联合用药。

这4个BLICs 一般对于 class A β-内酰胺酶有活性，但其活性根据不同的β-内酰胺酶抑制剂而不同。而且这4个BLICs在某些临床感染的使用上仍存在争议，他们对碳青霉烯酶无活性，而且对C类酶(如AmpC)无临床作用，另外对大多数B类或D类酶没有活性^[6]。

表3  β-内酰胺酶抑制剂复方应用^[6]

7、毒副作用

单用阿维巴坦无严重不良事件，最常见的副作用为用药部位擦伤（12%）和头痛（6%），其它副作用有口干、发热、精神紧张、味觉障碍、头疼和多汗，均症状轻微。总而言之，阿维巴坦引发的不良事件轻微^[4]。

阿维巴坦与头孢他啶、头孢洛林等抗生素联用时，耐受性良好，无严重不良反应报道。据报道，阿维巴坦与头孢他啶联用时，最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、发热等，其中大多数为轻微或中度程度，而且可能与所处的医疗条件相关^[7]。

8、本品相关市场情况预估

我国抗生素市场经过四年多的“限抗”整顿后临床用抗生素发生了结构性改变，含有三种β-内酰胺酶抑制剂复方的用药额却呈上升趋势。其用药额全身用抗菌药的比例从2011年的16%，上升到2014年的20%，说明临床对β-内酰胺酶抑制剂的应用倾斜。

图1 抽样统计医院用药全身用抗菌药及含β-内酰胺酶抑制剂用药额变化

（数据来源：北京国药诚信资讯发展有限公司 中国医院药品分析）

根据Thomson Reuters Pharma®的阿维巴坦/头孢他啶报告中的市场份额预计如下图所示^[1]。

上图市场预估表中可与阿维巴坦等β-内酰胺酶抑制剂联用的头孢类抗生素目前相关产品及状态见下表^[8]。

表4 可与阿维巴坦复方的相关抗生素药物申请状态

结语

阿维巴坦在酶抑制类因其具有长效，抑酶广谱，不会诱导β-内酰胺酶产生的特殊性。与现有临床使用的β-内酰胺酶抑制剂相比具有补充和强化的意义。同时具有药代动力学稳定、毒副作用微弱、耐受性强，符合临床对抗菌药物耐药菌方面的开发需要和合理的复方制剂。

参考文献：

 [1] avibactam sodium + ceftazidime，THOMSON REUTERS PHARMA^TM, 12-NOV-2014

[2] avibactam sodium + ceftaroline，THOMSON REUTERS PHARMA^TM, 12-NOV-2014

[3] aztreonam + avibactam，THOMSON REUTERS PHARMA^TM, 12-NOV-2014

[4] 新型β-内酰胺酶抑制剂——阿维巴坦的研究进展，国外医药抗生素分册，2014年第35卷第2期

[5] 抗革兰阴性细菌感染抗生素的研发新进展，药学学报，2013, 48 (7): 993−1004

[6] Kimberly A. Toussaint, Pharm D, Jason C. Gallagher, PharmD, β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combinations: From Then to Now，Annals of Pharmacotherapy, DOI: 10.1177/1060028014556652 

[7] Philippe Lagacé-Wiens, Andrew Walkty, James A Karlowsky, Ceftazidime–avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections, Core Evid, 2014, 9:13-25.