(R)-α-硫辛酸合成方法的研究进展

图 1

图 1.  硫辛酸的结构

Figure 1.  The structures of α-lipoic acid

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据估计，全球硫辛酸及相关中间体和衍生物的年市场需求量约1800~2500吨，年均复合增长率为10%。中国的市场消费约占全球总量的10%，但增长迅速，年增长率达到约40%。目前，市场上使用的主要为α-硫辛酸的外消旋体1[7]。但研究表明，在硫辛酸的(R)-和(S)-两种对映异构体中，天然的(R)-α-硫辛酸1a具有更高的生物活性[8]，比无明显生物活性的(S)-对映体1b具有更重要的应用价值。因此，研究开发适合工业生产的工艺路线，获得高纯度的(R)-α-硫辛酸对映体，将成为α-硫辛酸合成工作研究重点。

近几年，关于(R)-α-硫辛酸不对称合成研究趋缓。过去近30年间，尽管关于(R)-α-硫辛酸的不对称合成方法有较多报道，但有实用价值的路线并不多，导致(R)-α-硫辛酸的工业合成困难，与消旋体α-硫辛酸的成本差异巨大，在性价比方面不具有竞争优势；前期对α-硫辛酸的市场准入(使用标准)要求较低，无论是作为药品还是保健品，允许消旋体α-硫辛酸进行销售。基于以上两方面原因，市场对(R)-α-硫辛酸的需求不够强烈，造成企业界对其生产技术的需求较少。因而对(R)-α-硫辛酸合成技术方法的研究经过一个高峰期后逐渐趋于平缓。但最近，随着世界各国特别是国内对药品和保健品使用标准的提高，企业界对(R)-α-硫辛酸合成技术的需求呈现出逐渐增加的趋势，相信未来会有更多的研究者从事(R)-α-硫辛酸合成新技术和新方法的研究。

目前(R)-α-硫辛酸的合成方法主要有以下3种：1)由非手性原料出发，经酶催化和化学催化的不对称合成方法来合成；2)由外消旋中间体出发，经手性拆分得到的手性中间体来合成，或直接以消旋体产物进行手性拆分合成；3)由商品化手性原料出发，经手性底物控制的不对称合成来合成。下面将以此分类，对(R)-α-硫辛酸的合成方法进行归类与总结。

1.   酶催化不对称合成和拆分方法

1.1   酶促不对称合成方法

1989年，Aravamudan等[9]以酵母催化β-酮酯类化合物的不对称还原为关键反应，实现了(R)-α-硫辛酸的不对称合成。具体路线如图 2所示：以乙酰乙酸酯2为原料，与碘代化合物3发生α-烷基化得到7-氰基-3-羰基庚酸酯4。化合物4经面包酵母催化的不对称还原反应将β-酮羰基还原生成手性羟基酯5。由于此前有相关工作表明[10-11]，面包酵母催化β-酮酯不对称还原为手性羟基化合物时，产物的构型、产率以及e.e.值均与酮酯中酯基的R基团大小及反应物浓度有关，因此作者也利用不同酯基的反应物4a-4c对该不对称还原反应的效果进行了对比。研究发现，当R基为乙基、叔丁基或辛基时，产物构型皆为S型；在酵母质量浓度为3 g/L，R为辛基(即反应物4c)时，不对称反应效果最佳，产物5c的产率达到77%，e.e.值达到82%。接着，从手性羟基酯5c为关键中间体出发，经硼氢化锂还原得到1, 3-二羟基化合物6。将6中的氰基在酸性条件下用乙醇酯化获得二羟基酯7后，再将化合物7中的羟基用甲磺酰氯活化得到二磺酸酯化合物8。最后，8与硫反应得到(R)-α-硫辛酸酯9，最后再经水解，获得目标化合物1a。

图 2

图 2.  酵母不对称还原氰基β-酮酯4合成(R)-α-硫辛酸[9]

Figure 2.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid through the asymmetric reduction of CN-substituted β-ketone ester 4 by baker′s yeast[9]

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在上述工作的基础上，1990年，Aravamudan等[12]报道了一种对映选择性更高的酵母酶促反应路线。该路线以酵母催化6-氯-3-羰基己酸酯10中羰基的不对称还原反应为关键反应，实现了(R)-α-硫辛酸的合成。其路线如图 3所示：首先，氯代β-酮酯10经酵母还原得到产物构型为S的手性羟基化合物11，该反应的产物收率为62%，e.e.值为90%。得到产物11后，用硼氢化锂还原酯基获得二羟基化合物12，再用丙酮缩二甲醇保护双羟基得到6-氯代化合物13。化合物13中的氯与丙二酸乙酯经取代反应，并在氰化钠作用下脱羧获得乙酯14。接着在酸性条件下脱去14中的羟基保护基后，再用甲磺酰氯活化羟基，合成酯8，最后经硫代和水解合成目标化合物1a。

图 3

图 3.  酵母还原氯代β-酮酯10合成(R)-α-硫辛酸[12]

Figure 3.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid through the asymmetric reduction of Cl-substituted β-ketone ester 10 by baker′s yeast[12]

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2015年，Xu等[13]利用从C.parapsilosis.中分离得到的一种还原酶CpAR2，对酮类化合物的不对称还原进行了系统研究。该还原酶对8-氯-6-羰基辛酸酯15中酮羰基的不对称还原具有很高的活性和手性选择性(图 4)，在优化条件下，底物的转化率＞99%，手性羟基产物16a的分离收率达到86%，e.e.值＞99%。该路线从手性化合物16a为关键中间体出发，将手性羟基进行氯代，生成构型反转的二氯化合物17a，再经硫代以及酯基水解获得目标化合物1a。

图 4

图 4.  还原酶还原β-酮酯15合成(R)-α-硫辛酸[13]

Figure 4.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid through the asymmetric reduction of β-ketone ester 15 by reductase[13]

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在此基础上，2020年，Xu等[14]筛选出还原酶CpAR2的变体CpAR2S131Y/Q2521来催化还原8-氯-6-羰基辛酸酯15中的酮羰基。该变体相比原来的酶CpAR2，其活性与热稳定性提高，从而提高了反应效率。使用CpAR2催化还原化合物15时，反应13 h，产物收率为86%, e.e.值>99%；而使用CpAR2S131Y/Q2521催化时，反应5 h，便可获得产物收率为85%，e.e.值＞99%。

1.2   酶促手性拆分方法

1997年，Fadnavis等[15]发现，商业可得的脂肪酶Candia rugosa作为催化剂，在催化α-硫辛酸外消旋体1中的(R)-和(S)-对映异构体的酯化反应时具有选择性。其中，(S)-对映体的酯化反应速度更快，优先反应得到(S)-α-硫辛酸酯(图 5)。利用酶的这一性质催化α-硫辛酸的选择性酯化，可以通过手性拆分的方法实现(R)-α-硫辛酸的制备。对于该反应，作者研究了不同的醇ROH(R=Me, Et, n-Pr, n-Bu, n-Pen, n-Hex, n-Oct)与外消旋体α-硫辛酸1的酯化反应性能，在反应底物的转化率达到30%时停止反应，比较它们的e.e.值。结果表明，正辛醇的选择性最好，产物1a的e.e.值为23.8%。虽然该方法的手性选择性比较低，但其结果为通过酶促拆分法更高效地制备(R)-α-硫辛酸提供了一种思路。

图 5

图 5.  酶促拆分外消旋α-硫辛酸制备(R)-α-硫辛酸[15]

Figure 5.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by lipase-promoted resolution of racemic α-lipoic acid[15]

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2009年，Wang等[16]报道了米曲霉WZ007脂肪酶催化外消旋α-硫辛酸选择性酯化的方法，可进一步提高(R)-α-硫辛酸的产率与e.e.值。在最佳条件下，α-硫辛酸酯化反应的转化率为75.2%，分离得到的未酯化的底物中(R)-α-硫辛酸的e.e.值达到92.5%。

近年来，微波辐射(MW)与离子液体(IL)的结合技术在酶促反应中的应用受到广泛关注[17-18]。2015年，Liu等[19]采用离子液体共冷冻脂肪酶(ionic liquid co-lyophilized lipase)与微波辐射相结合的方法，对α-硫辛酸的选择性酯化进行了研究。作者发现，在最佳反应条件下，离子液体共冻干脂肪酶的催化活性相比之前文献[11-12]报道的酶有明显提高(酶活性为178.1 μmol/(h·mg))，且该酶在低功率微波条件下具有可重复使用性。但以该方法所得(R)-α-硫辛酸的产率和e.e.值均比较低，不同条件下，产率介于15%~30%之间，最高的e.e.值仅为27.0%

以上关于酶的拆分方法，是通过酶催化选择性酯化α-硫辛酸外消旋产物的末端羧基来实现的。由于反应活性基团羧基距离手性中心较远，降低了催化剂酶的手性诱导能力，导致拆分效率较低。再者，由于通过外消旋体产物拆分方法制备(R)-α-硫辛酸的理论收率只有50%，因而效率低。因此，研究者们发展了通过拆分不同中间体合成(R)-α-硫辛酸的方法。如图 6所示，早在1995年，Adger等[20]利用从恶臭假单胞菌NCIMB 10007中分离获得的单加氧酶(MO2)，通过催化消旋体环己酮衍生物18的(R)-对映体发生选择性Baeyer-Villiger氧化反应，获得环庚内酯(R)-19。在最佳条件下，该步反应的收率为34%，产物(R)-19的e.e.值为83%。将内酯(R)-19醇解为二羟基化合物20，再通过与对硝基苯甲酸的Mitsunobu反应，得到构型翻转的二酯21。在碱性条件下水解21为二羟基化合物7a后，再通过与图 2路线中相同的方法最终合成为(R)-α-硫辛酸。

图 6

图 6.  酶拆分外消旋环己酮衍生物18合成(R)-α-硫辛酸[20]

Figure 6.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by enzyme-catalyzed resolution of racemic cyclohexanone derivative 18[20]

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在上述工作的基础上，Adger等[21]在1997年研究了6种不同单加氧酶对环己酮18的Baeyer-Villiger选择性氧化反应的催化效率，发现从假单胞菌NCIMB 9872中分离获得的单加氧酶CPMO可以选择性地将18中的(S)-对映体氧化为内酯(S)-19，产物(S)-19的产率为59%，e.e.值仅为42%。该方法虽然e.e.值较低，但可不经过构型翻转，从(S)-19直接合成(R)-α-硫辛酸。

2014年，Zheng等[22]发展了一种用脂肪酶拆分消旋中间体合成(R)-α-硫辛酸的方法。如图 7所示，该方法选用脂肪酶Novozym 435作为催化剂，通过催化酯交换反应，将外消旋中间体6-羟基-8-氯辛酸乙酯16中的仲羟基选择性酯化。其中(S)-对映体优先发生酯化生成乙酸酯22，收率为35%。该方法由于反应发生在与手性中心直接相连的羟基上，手性中心与反应中心的距离近，因而其对映选择性优异，产物22的e.e.值达到94%。更重要的是，由此方法拆分得到的两个手性中间体22和16a，可通过不同反应方法，均可转化为目标分子，因而从原料利用率来看，该方法比较高效。例如，从酯22出发，首经水解得到醇16b，接着用甲烷磺酰氯对羟基进行活化，得到化合物23，再经硫代和水解生成1a；对于醇16a，先使之与二氯亚砜反应，获得构型翻转的二氯化合物24，再经硫代和水解，同样可得到目标产物1a。

图 7

图 7.  酶拆分外消旋6-羟基-8-氯辛酸乙酯16合成(R)-α-硫辛酸[22]

Figure 7.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by enzyme-catalyzed resolution of racemic ethyl 6-hydroxy-8-chlorooctanoate 16[22]

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2.   化学催化不对称合成和拆分方法

2.1   化学催化的不对称合成方法

1985年，Elliott等[23]报道了通过缩醛衍生物与乙烯基硅醚的非对映选择性偶联反应为关键步骤合成(R)-α-硫辛酸的路线。如图 8所示，该路线从环己烯25出发，将其转化为醛酯26。26中的醛与手性1, 3-二羟基化合物27经缩合反应得到缩醛28。28与乙烯基硅醚29在TiCl4催化下发生非对映选择性偶联，以93%的收率、98:2的非对映选择性得到化合物30。用Jones试剂氧化30中的仲羟基，再通过哌啶乙酸盐促进的β-消除获得手性羟基化合物31。将31中的羧基进行还原，合成二羟基化合物32，再通过与图 2中相同的方法最终合成为(R)-α-硫辛酸。

图 8

图 8.  TiCl4催化非对映选择性偶联法合成(R)-α-硫辛酸[23]

Figure 8.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by TiCl4-catalyzed diastereoselective coupling[23]

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1990年，Page等[24]报道了一种Sharpless不对称环氧化法合成(R)-α-硫辛酸的路线(图 9)。该路线以炔醇33为原料，先使之与6-溴-1-己烯34经烷基化和原位还原合成二烯基化合物35。在L-(+)-DIPT和Ti(OiPr)4催化下，利用过氧叔丁醇对靠近羟基一侧的双键进行不对称环氧反应，得到手性环氧化合物36。Red-Al还原环氧为二羟基化合物37，再用MsCl活化羟基，获得磺酸酯化合物38。化合物38在RuCl3/NaIO4作用下氧化末端双键为羧基，获得羧酸化合物8a后，再经硫代反应合成(R)-α-硫辛酸。该路线的反应总收率为22%。

图 9

图 9.  Sharpless不对称环氧法合成(R)-α-硫辛酸[24]

Figure 9.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by Sharpless asymmetric epoxidation[24]

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2000年，Zimmer等[25]报道了以联萘酚(BINOL)和Ti(OiPr)4组成的手性催化体系催化醛的不对称烯丙基化为关键反应合成(R)-α-硫辛酸的路线。如图 10所示，利用手性催化剂催化醛类化合物39或40与烯丙基锡41的不对称烯丙基化反应，得到对映体中间体42或43。产物的绝对构型可通过改变BINOL配体的绝对构型进行控制。在最佳条件下，化合物39与41在(S)-BINOL/Ti(OiPr)4催化体系下反应得到的产物为(R)-42，产率为73%，e.e.值为98%；40与41在(R)-BINOL/Ti(OiPr)4催化体系下反应所得产物为(S)-43，产率为89%，e.e.值为98%。作者用上述方法合成(S)-42后，参照文献[26]方法，将(S)-42中的双键用臭氧氧化，再用硼氢化钠还原羰基获得二醇7a，再通过与图 2中相同的方法最终合成(R)-α-硫辛酸。

图 10

图 10.  不对称烯丙基化法合成(R)-α-硫辛酸[25]

Figure 10.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by asymmetric allylation[25]

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2001年，Sudalai等[27]分别以Sharpless不对称双羟化反应和手性Ru催化的不对称催化氢化反应为关键反应合成了(R)-α-硫辛酸。不对称双羟化为关键反应的路线，如图 11所示：以不饱和烯酯44为原料，在OsO4/(DHQD)2-PHAL催化下，双键发生不对称Sharpless双羟化，得到手性邻二羟基化合物45。45与二氯亚砜缩合再经氧化获得环硫酸酯化合物46。在N, N-二甲基甲酰胺(DMAc)溶剂中用NaBH4将46中的环硫酸酯选择性还原，得到β-羟基酯47。接着再将靠近羟基侧的酯选择性还原为醇获得二羟基化合物7a，最后采用与图 2同样的方法合成1a。从化合物44到化合物7a的合成总收率为39.8%。

图 11

图 11.  Sharpless不对称双羟化法合成(R)-α-硫辛酸[27]

Figure 11.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by Sharpless asymmetric dihydroxylation[27]

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通过手性Ru催化的不对称氢化反应合成(R)-α-硫辛酸的路线如图 12所示：以羟基化合物48为原料，通过Swern氧化得到醛49。49与重氮乙酸乙酯经aldol反应或与溴代乙酸乙酯经Reformatsky反应，得到β-羟基酯中间物，再经PCC氧化，合成羰基酯50。接着，利用(S)-BINAP-Ru(Ⅱ)对50中的羰基进行不对称氢化，得到手性羟基化合物51。用NaBH4将51中的酯基还原为羟基，获得二羟基化合物52，再将其中的羟基用MsCl活化，转化为二磺酸酯53。在对甲苯磺酸条件下脱去53中的THP羟基保护后，将羟基氧化为羧基，获得化合物8a。再采用与图 9相同的方法，合成(R)-α-硫辛酸。该反应路线的总收率为10.2%。

图 12

图 12.  不对称氢化法合成(R)-α-硫辛酸[27]

Figure 12.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by asymmetric hydrogenation[27]

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2010年，Kaku等[28]报道了以外消旋环己酮衍生物54的去消旋化为关键反应合成(R)-α-硫辛酸的路线。如图 13所示，在手性二羟基化合物TADDOL的作用下，外消旋体54发生去消旋化，转化为(R)-型对映体(R)-54。该步反应的收率为90%，e.e.值为99%。接下来，酮(R)-54与mCPBA进行Baeyer-Villiger氧化反应，获得手性环庚内酯55。利用二碘硅烷对内酯55进行碘代开环，同时脱去甲醚上的甲基基团，生成羟基化合物56，之后再用MsCl活化羟基，得到磺酸酯化合物57, 最后经硫化合成为(R)-α-硫辛酸。该路线的总收率达到44%, e.e.值达到99%, 但去消旋化反应需要长达7 d的时间。另外, 需要使用2倍化学计量的手性TADDOL试剂。

图 13

图 13.  环己酮衍生物的去消旋化法合成(R)-α-硫辛酸[28]

Figure 13.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by deracemization of cyclohexanone derivative[28]

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2015年，Chavan等[29]报道了一种以Sharpless不对称双羟基化为关键反应合成(R)-α-硫辛酸的方法(图 14)。该路线从廉价易得的顺式1，4-二羟基-2-丁烯58为原料出发，在硫酸与硫酸汞催化条件下在水中回流获得化合物59[30]。用苄基选择性保护59中空阻较小的伯羟基，得到烯醇60后，再经Jonson-Claisen重排，合成酯61。AD-mix-α催化下61发生不对称双羟化，再原位发生分子内酯交换生成手性羟基内酯62，该步反应的产率为93%，e.e.值为98%。将羟基碘代获得碘代内酯63后，用DIBAL-H将酯还原为半缩醛，再经Wittig反应合成化合物64。Raney nickel催化氢化64中的双键得到二醇7，再通过与图 2相同的方法从二醇7合成(R)-α-硫辛酸。该路线从化合物59开始，经历7步反应，以34%的收率得到目标化合物。

图 14

图 14.  Sharpless不对称双羟化法合成(R)-α-硫辛酸[29]

Figure 14.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by Sharpless asymmetric dihydroxyltion[29]

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2.2   化学催化的手性拆分方法

2003年，F.Villani等[31]报道了一例利用手性胺拆分消旋体α-硫辛酸，从而制备(R)-α-硫辛酸的方法。如图 15所示，在手性胺(R)-α-甲基苄胺存在下，(R)-α-硫辛酸优先与胺发生酸碱反应，生成羧酸铵盐65，再利用铵盐65与未反应的(S)-α-硫辛酸1b在甲苯中溶解性的不同，通过重结晶、过滤，分离得到胺盐65，最后在酸性条件下游离即可得到(R)-α-硫辛酸，产物的收率为27.5%，e.e.值为99%。

图 15

图 15.  手性胺拆分外消旋体1合成(R)-α-硫辛酸[31]

Figure 15.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by chiral amine-mediated resolution of racemic 1[31]

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2005年，Bose等[32]报道了一种利用(R, R)-Salen-Co(Ⅲ)手性试剂拆分外消旋环氧中间体化合物，合成(R)-α-硫辛酸的方法。如图 16所示，外消旋环氧化合物66在Salen催化剂(R, R)-67的作用下选择性开环氧化，得到(R)-66和二羟基化合物68。该步反应可以以47%的收率、96%的e.e.值获得(R)-66。将(R)-66与格氏试剂反应生成手性羟基化合物69后，用苄基保护羟基，得到化合物70。70中的双键经硼氢化氧化，合成醇71，再在碱性条件下用NaClO2/TEMPO将羟基氧化为羧基，并用重氮甲烷进行酯化，得到酯72。催化氢解脱去苄基保护基团，获得二羟基化合物7a后，再用与图 2相同的方法合成(R)-α-硫辛酸。

图 16

图 16.  Salen-Co(Ⅲ)催化拆分外消旋环氧中间体合成(R)-α-硫辛酸[32]

Figure 16.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by chiral Salen-Co(Ⅲ)-catalyzed resolution of racemic epoxide[32]

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2015年，Abhijeet等[33]报道了一种通过手性Salen-Mn(Ⅲ)手性催化剂催化拆分外消旋醇中间体合成(R)-α-硫辛酸的方法。其过程如图 17所示，首先用苄基保护二醇73中的一个羟基得到醇74。用氯铬酸吡啶(PCC)氧化74中的游离羟基成为醛75。75与烯丙基锌试剂发生Sakurai反应，获得醇76，再将羟基用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS)保护得到硅醚77。77中的双键经硼氢化氧化反应，转化为醇78。醇78中的羟基用PCC氧化为醛79，之后经Wittig反应，得到烯酯80。Pd/C催化氢化80中的双键, 生成化合物81。用TBAF脱去四丁基氟化铵(TBDPS)保护，即可获得外消旋中间体82。接着，作者以(S, S)-Salen-Mn(Ⅲ)为手性催化剂，用PhI(OAc)2将(R)-对映体中的羟基选择性氧化，生成酮83，并以49%的收率, ＞98%的e.e.值分离得到醇(S)-82。之后，用Pd/C催化氢解脱去(S)-82的苄基保护基，得到二醇7a，再使用与图 2中同样的方法最终合成(R)-α-硫辛酸。

图 17

图 17.  手性Salen-Mn(Ⅲ)催化拆分外消旋醇中间体合成(R)-α-硫辛酸[33]

Figure 17.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by chiral Salen-Mn(Ⅲ)-catalyzed resolution of racemic alcohol[33]

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3.   手性底物控制的不对称合成法

2015年，Chavan等[29]报道了一种由手性化合物D-葡萄糖84[34]为原料合成(R)-α-硫辛酸的方法(图 18)。作者根据文献方法[35]，将D-葡萄糖转化为醛85，再与磷叶立德进行Wittig反应合成二烯86[36-38]，Pd/C催化氢化二烯官能团获得羟基酯87[39]。此后，将化合物87中的羟基经碘代转化为碘代化合物88，再在Raney Ni的催化作用下氢化脱碘[40]，得到化合物89，用PTSA脱除89中的缩醛保护基，得二醇7。最后，二醇化合物7经羟基活化、硫代及酯基水解，即可获得目标分子1a。该线从已知手性化合物85出发，经7步转化，以32.5%的总收率合成目标化合物，该路线使用天然D-葡萄糖为原料，可合成旋光纯的目标产物。

图 18

图 18.  以手性D-葡萄糖为原料合成(R)-α-硫辛酸[29]

Figure 18.  Synthesis of (R)-α-lipoic acid by using D-glucose as starting material[29]

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4.   结论与展望

(R)-α-硫辛酸应用广泛，既可用于多种疾病的治疗，也可用作保健品。目前市场对于硫辛酸的需求量庞大，但由于其合成困难，导致供应严重不足，也使得其市场价格昂贵，因此发展有工业应用价值的高效合成方法十分重要。本文以酶催化、化学催化，以及以手性化合物为原料的不对称合成方法为分类标准，对(R)-α-硫辛酸的合成研究进展进行了总结归纳。尽管关于(R)-α-硫辛酸的不对称合成方法研究取得了重要进展，但大多数方法目前仍处于实验室研究阶段，而且综合来看，这些方法存在合成步骤长、对映选择性差、收率低、反应条件苛刻、使用剧毒试剂、试剂价格昂贵等一方面或多方面的问题。因此，研究发展新方法、新技术和新策略，提高整体合成效率，依然是今后开展具有工业化实用价值的合成(R)-α-硫辛酸方法研究过程中需要重点解决的问题。有机小分子催化剂具有廉价、结构易调控、稳定性好、不含金属、甚至可回收利用等优点，但在已报道的方法中，使用有机小分子催化不对称合成(R)-α-硫辛酸的方法尚无报道。因此，开展基于有机小分子催化剂催化的不对称合成方法，将是未来合成(R)-α-硫辛酸可供选择的一个重要方向，也是作者实验室正在开展的研究内容之一。