天然微粒化孕激素（Mic.P4）具有特有的药理和安全性特点。黄体酮（progesterone）是一种天然孕激素分子，1939年由Adolf Butenandt发现，并由此获得诺贝尔奖；此后还有其他与女性健康相关的黄体酮应用也获得了诺贝尔奖，自此黄体酮的相关研究一直在持续发展。由于黄体酮价格太过昂贵，使其难以在临床治疗中应用。1940年，Earl Russell Marker从野生墨西哥薯蓣中提取植物甾体皂素合成黄体酮，达到规模化生产，极大降低生产成本。要注意的是黄体酮本身还不能直接临床应用（生物利用度太低），要获得理想的生物利用度，还必须采用微粒化和油悬浮的制剂工艺。
相较于合成孕激素，天然微粒化黄体酮的特性
黄体酮在化学和空间结构上与内源性卵巢激素具有完全的生物等同性，与合成孕激素不相同。临床上常见的人工合成孕激素主要3大类。首先最先上市的合成孕激素是19-去甲睾酮衍生物，其中包含雌烷、甾烷，第二是孕激素衍生物，包括孕烷类，如：用于绝经激素治疗的地屈孕酮，用于WHI（妇女健康倡议）研究中的醋酸甲羟孕酮，法国研制的醋酸环丙孕酮(CPA)或醋酸甲地孕酮和去甲孕烷类，如：19-去甲孕烷类，以及第三类螺內酯衍生物。黄体酮是人体生成的孕激素准确的化学复制品，黄体酮的化学结构和空间构象上完全等同于卵巢分泌的孕激素；激素来源并不是影响黄体酮的生物活性特征。总之，微粒化黄体酮的代谢和生物活性完全等同于内源性孕激素，与合成孕激素完全不同。
直至20世纪80年代天然黄体酮的口服剂型才研发上市，而在此之前临床上使用的都是口服合成孕激素。起初这些合成孕激素用于避孕，而非绝经激素治疗。合成孕激素与诸如糖皮质激素、雄激素和盐皮质激素受体结合，可能导致一些副作用，比如：痤疮、体重增加、抑郁、情绪波动、易激怒、性欲减退、液体潴留、胀气、突破性出血和绝经激素治疗时的乳腺癌风险增加。
合成孕激素与黄体酮在分子结构和空间结构上的差异将导致不同的代谢、药效和活性，使用合成孕激素前，要考虑可能出现的不必要的副作用。
黄体酮是一种具有独特药效学和安全性的药物，这不仅取决于它的分子性质，也取决于给药途径。黄体酮的给药方式不同，药理活性也不一样。例如：口服黄体酮将经历一系列的代谢过程，如：在肠道细菌中5β-还原酶、在肠壁中5α-还原酶、在肝脏中5β-还原酶生产3α-和20α-孕酮的还原活性代谢产物。口服途径中，不仅黄体酮具有生物活性，包括黄体酮的很多代谢产物也具有生理活性，参与人体生理活动。比如，5α-孕烯醇酮和5β-孕烯醇酮可结合GABAA受体，产生神经调节作用。又如，5α-孕二酮和5β-孕二酮具有抗有丝分裂（如激素替代治疗中与雌激素联合使用保护子宫内膜）和抑制子宫收缩的作用。如果经阴道给予黄体酮，由于正常阴道细菌缺乏5α-和5β-还原酶，仅少量生产5α-孕烯醇酮，并且不产生5β-孕烯醇酮，对神经系统无影响。因此，黄体酮对中枢神经系统的作用受给药途径的影响。
孕激素的生物活性受药物组织浓度和受体结合力的影响。合成孕激素与黄体酮因结合受体不同，在生理活性和药效上存在差异。黄体酮不仅具有抗雄激素作用、抗盐皮质激素作用，还能促进正GABAA受体的表达，屈螺酮不能结合GABAA受体，调控神经系统；合成孕激素与黄体酮因受体结合的不同，在生理活性和药效上存在差异。
黄体酮的药效学特征及临床意义
黄体酮特有的生物活性特性与其疗效和安全性直接相关，不仅黄体酮本身具有活性，黄体酮的代谢产物（3a-和5a-代谢产物）也能与孕激素受体（在细胞核内、调节基因转录，较慢的过程）结合。另外，还可能与孕激素膜受体（mPR）结合（非基因组作用，迅速的过程）。
在绝经激素治疗中，孕激素的药效学特征在临床上是有意义的。黄体酮可以抑制雌激素引起的子宫内膜过度增生；可以减少潮热、调节睡眠障碍；在骨组织中激活新生成骨细胞，促进骨的形成，黄体酮缺乏、月经周期短的女性在绝经前易出现骨质丢失；没有或轻度糖皮质激素活性，但能结合盐皮质激素受体，具有强大的抗盐皮质激素作用；能降低血压，拮抗雌激素的水钠潴留；具有弱抗雄激素活性，在PEPI研究中与MPA比较，对代谢的影响是中性的，与合成孕激素相比安全性更高；有良好的抗焦虑效应，甚至还有抗抑郁、麻醉、抗惊厥和镇静作用；有望促进中风患者的大脑保护；正向调节神经GABAA受体，以及首要作用是调节黄体功能不足时控制出血和调整月经周期。
在MHT中黄体酮的药理学意义：镇静作用、抗雄激素作用、利尿作用以及神经保护作用。
Prof. PIETTE Paul分享了2例新近美国的随机对照试验。一项KEEPS试验研究比较经皮雌二醇贴剂（50ug）和口服结合雌激素（CEE，0.45mg）与200mg周期联合使用黄体酮对睡眠质量的影响。结果发现，经皮雌二醇贴剂方案改善睡眠效果更佳，另一个试验表明，单独使用是有效的。另一项REPLENISH试验提示，100mg黄体酮连续联合1mg雌二醇也可以显著改善生活质量和睡眠效果。数据表明：黄体酮联合雌激素有助于睡眠，提高生活质量。另外，黄体酮单独使用（300mg/d）时，也能改善睡眠。睡眠对于绝经期女性很重要，因为睡眠不足（≤5小时）会导致骨质疏松的风险增加。此外，黄体酮200mg的抗盐皮质激素作用相当于50mg螺内酯。
黄体酮的安全性特征
黄体酮与子宫内膜安全性
1996年JAMA发表的PEPI研究，周期联合使用200mg黄体酮联合结合雌激素（标准剂量0.625mg/天），可拮抗雌激素导致的子宫内膜增生或癌变风险。另外，REPLENISH研究显示，口服100mg或50mg黄体酮分别和0.25mg、0.5mg、1mg雌激素连续联合使用，可以保护子宫内膜，对抗雌激素风险。2017年澳大利亚的一项荟萃分析，总结了黄体酮在子宫内膜保护中的推荐剂量：在5年内周期方案中口服200mg/天，给药12-14天，至5年；或连续方案中给予100mg/天；如果口服不耐受，可以建议阴道给药。2005年Cicinelli研究中推荐经阴道给药剂量：每隔一天给予100mg黄体酮 3-5年。需要注意的是，经皮给予黄体酮对子宫内膜没有保护作用。
黄体酮与乳腺癌风险
法国E3N队列研究（1992年），纳入100,000名女性的观察性研究显示，乳腺癌风险升高程度与孕激素药物种类有关。该研究中唯一一组乳腺癌风险未升高的女性是在绝经后2年内开始使用黄体酮的，这也证实了绝经激素治疗的时间窗理论。因此，乳腺癌发生风险升高与使用的孕激素类型有关，黄体酮不增加风险，相反人工合成孕激素则增高风险。此外，研究采用免疫组化ki-67检测，比较了2例分别接受口服结合雌激素联合MPA和雌二醇凝胶联合口服黄体酮2个月连续序贯的健康女性的乳腺细胞增殖、凋亡情况，结果发现黄体酮联合雌激素不增加乳腺细胞的增殖。
孕激素与静脉血栓风险
2018年Scarabin的文章提到不同激素治疗方案与静脉血栓风险的关系，不仅雌激素的给药途径会影响血栓的形成，而孕激素种类也会影响静脉血栓的风险。唯一不增加静脉血栓风险的是经皮雌二醇联合黄体酮方案。
总结
没有一种治疗方式适合所有情况。各类孕激素有不同的、独特的药物动力学、药效和安全性。在绝经激素治疗中，微粒化黄体酮与合成孕激素的药效和安全性并不一样，因此不存在类效应。利用生物同效性激素和个体化治疗方案仍然是管理临床症状和出血的最合适选择。尽早开始激素替代治疗，使用经皮或低剂量口服雌激素联合黄体酮，至少在5-7年内的安全性是可靠的，能减少深静脉血栓、中风、胆囊疾病以及乳腺疾病的风险。
黄体酮能提高血中孕激素水平，改善因孕激素缺乏或黄体功能不足导致的多种症状，常用于先兆流产、异常子宫出血、闭经等疾病的治疗中。此外，其具有的神经保护功能使其成为在脑创伤修复领域的研究重点之一。黄体酮在体外实验和动物实验中被证实对多发性硬化和中风有效，因此在临床研究及临床应用中，研发具有神经保护作用的高效合成孕激素应该具备结构上接近天然黄体酮的这个要点。
黄体酮及其相关化学结构如何作为神经甾体作用于脑神经
大脑中不同的酶能合成和代谢黄体酮，将黄体酮转化为5α-二氢孕酮。黄体酮和5α-二氢孕酮结合孕激素受体并与之相互作用。5α-二氢孕酮进一步转化为四氢孕酮，即3α,5α-THP。四氢孕酮能与GABAA受体互相作用，当然，不是所有合成孕激素都转化为3α,5α四氢衍生物，也不是所有合成孕激素都能与GABAA受体互相作用。
在Jeremy J Lambert（英国邓迪大学）的实验室，Michael Schumacher（法国国家健康与医学研究院）发现四氢孕酮能与GABAA受体相互作用产生明显的应答反应，而同样剂量甚至更高剂量的合成孕激素如奈甾酮的代谢产物并不能通过与GABAA受体的相互作用产生显著的应答反应。
不同孕激素由于结构上的差异，能和不同的受体结合，从而产生不同的作用。例如左炔诺孕酮具有雄激素活性，既可以用于避孕，又可以与其他药物连用于绝经激素治疗。而奈甾酮及其衍生物在结构上与左炔诺孕酮相似，但是并不能激活雄激素受体。
与南加州大学Roberta Brinton合作的研究中发现：与对照组比较，黄体酮能刺激神经细胞的增殖，奈甾酮具有更明显的促增殖作用，左炔诺孕酮刺激作用没那么显著，相比之下，甲羟孕酮并不具有促增殖效应。结论表明不同孕激素的神经反应性差异很大，这些差异对临床应用具有一定的指导意义。
黄体酮及奈甾酮在神经再生方面的作用差异
在与Michael Schumacher实验室的合作研究中发现奈甾酮促进少突胶质细胞的髓鞘形成和增殖的能力最强，黄体酮次之，醋酸甲羟孕酮（MPA）则没有效果。此外，研究还发现孕激素促进髓鞘再生的作用是通过孕激素受体介导的。
有趣的是黄体酮的促髓鞘形成的作用不受卵巢激素的影响，因为在卵巢切除的和卵巢完整的小鼠中黄体酮的促髓鞘形成作用是一样的。
在中脑动脉栓塞（MCAO）鼠模型中研究黄体酮和合成孕激素对中风导致的缺血损伤的保护作用
在中脑动脉栓塞（MCAO）鼠模型研究中，Michael Schumacher团队发现在雄鼠中使用黄体酮和奈甾酮都能减少50%的脑梗死体积。几年后一个日本团队用更小剂量的奈甾酮重复上述实验，发现其效果能持续至30天。Gabriele S Merki-Feld也进行了相关研究，发现较高剂量的去氧孕烯(1.5mg/kg)和屈螺酮(4mg/kg)分别能减少48%和56.1%的病灶体积。
孕激素的潜在临床应用前景
基于上部分所探讨的体外实验和动物实验的良好结果，黄体酮和相关孕激素可能拓展一系列临床应用，从临床前研究过渡到人体实验，难点是确定给药方式以及合适的给药剂量。我们根据美国药监局药审中心的指导原则（FDA CDER 2005）准备进行一项多发性硬化的临床研究，我们可以预计孕激素能预防或减少神经退行性病变，促进髓鞘形成。这不仅有益于多发性硬化，还可能有益于帕金森病，肌萎缩侧索硬化，阿尔茨海默病，以及由脑卒中和外伤性脑创伤所造成的缺血性脑损伤。
阿尔兹海默症的进展过程首先是再生能力的下降，经历许多阶段，终点是严重的大脑萎缩。目前通常在检测到β淀粉样斑块时才进行干预，而此时已经太迟了，因此是否可以使用四氢孕酮在神经再生能力下降时就开始干预，修复线粒体紊乱，减少炎症反应，从而预防β淀粉样斑块的形成呢？Brinton教授在小鼠阿尔茨海默模型上取得了进展，她检测了不同剂量的四氢孕酮治疗的有效性，并提出能促进神经再生，减少炎症反应和β淀粉蛋白形成的最佳方案，同时，学习记忆能力的恢复也证实了方案的有效性。基于这个研究，Brinton教授进一步在人体实验上评估了不同剂量的四氢孕酮的安全性，下一步将进入验证有效性的临床试验。
综上：黄体酮和一些合成孕激素(结构上接近黄体酮，仅有孕激素受体活性而不结合其他受体)具有调节神经再生的作用；黄体酮和奈甾酮而不是MPA有助于髓鞘修复，这个作用是通过孕激素受体介导的；黄体酮对神经再生能力的作用有利于绝经激素治疗以及后续可能应用于一系列神经退行性疾病；首次有研究计划检测奈甾酮在多发性硬化患者中的作用，此外关于四氢孕酮对阿尔兹海默症患者认知功能作用的研究正在进行。
总结
合成孕激素不等同于黄体酮。
合成孕激素没有类效应，这不仅体现在副作用上，还体现在中枢神经系统的效应中。
黄体酮和一些结构类似的分子有助于神经再生。
绝经激素治疗中，即便是行子宫切除的女性也可以通过联用黄体酮并从中获益。
