人们常说，睡前喝杯热牛奶，可以一夜睡得香甜！
根据文献报道，牛奶促进睡眠的特性主要源于色氨酸，但科学家们还发现了一种称为酪蛋白胰蛋白酶水解物（CTH）的牛奶肽混合物，可以缓解压力并增强睡眠。
2021 年 9 月 20 日，来自中国华南理工大学食品科学与工程学院的赵谋明教授团队在 Journal of Agricultural and Food Chemistry 期刊上发表了题为 Identification and Screening of Potential Bioactive Peptides with Sleep-Enhancing Effects in Bovine Milk Casein Hydrolysate 的研究性论文，比较了 CTH 和之前已在 CTH 中确定的睡眠肽 α-casozepine（α-CZP）的睡眠增强作用，并探索新的睡眠增强肽，结果表明 CTH 中的特定肽—YPVEPF，显著延长了小鼠的睡眠时间。
有朝一日，若这些肽用于新的自然睡眠疗法，那失眠就再也不足为惧了！
(图片来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry)
研究背景
失眠是指难以入睡或难以维持睡眠质量的状态，包括睡眠潜伏期长、睡眠时间短、多梦等。世界上约有 35% 的人口患有慢性失眠，这一比例仍在增加。
睡眠调节与神经递质和一些与神经调节相关的受体有关，包括 GABA、5-HT、谷氨酸、多巴胺、食欲素和相关受体。最流行的调节睡眠的机制是激活 GABA 受体，它是中枢神经系统中主要的多亚基蛋白之一，有两个主要亚型。GABAA 受体（A 型，GABAAR）是一种配体门控氯通道受体，可诱导快速抑制突触后电位，它可以被其激动剂或正变构调节剂激活。
药物治疗是治疗失眠最有效、应用最广泛的方法。苯二氮卓类药物激活 GABAAR 的苯二氮卓类位点，是睡眠障碍治疗中最常用的镇静剂。然而，常用的镇静剂，如吗啡和苯巴比妥等，具有严重的副作用，如头晕、过度镇静，甚至成瘾。
科学家们还发现了几种天然肽或小蛋白质，它们结合 GABA 受体并具有抗焦虑和促进睡眠的作用。例如，用消化酶胰蛋白酶处理牛奶中的一种叫做酪蛋白的蛋白质，会产生一种叫做 CTH 的促进睡眠的肽的混合物。在这种混合物中，已经确定了一种称为 α-casozepine（α-CZP）的特定肽，本文的目的是在 CTH 中寻找其他可能促进睡眠的更有效的肽。
研究内容
CTH 和 α-CZP 对小鼠睡眠的影响
研究人员首先比较了 CTH 和 α-CZP 在小鼠睡眠测试中的作用，发现 CTH 显示出比单独使用 α-CZP 更好的睡眠增强特性。该结果表明，除 α-CZP 外，CTH 中还存在其他促进睡眠的肽。
( 图片来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry)
CTH 释放的生物活性肽 YPVEPF 能有效增强睡眠
随后，该团队使用质谱法来鉴定在模拟胃消化过程中从 CTH 释放的生物活性肽，他们实际上评估了这些肽与 GABA 受体的结合以及穿过血脑屏障的能力。当在小鼠中测试最强候选者 YPVEPF 时，与对照组相比，YPVEPF 使快速入睡的小鼠数量增加了约 25%，睡眠持续时间增加了 400% 以上。
( 图片来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry)
分子结构解析
为了揭示配体-受体相互作用机制，YFYPEL 和 YPVEPF 通过 CDOCKER 与 GABAAR 对接。肽-GABAAR 复合物的 3D 和 2D 结构如下图 A 所示。YFYPEL 和 YPVEPF 均位于 GABAAR 的深层活性通道中，它们被 α1+/γ2- 口袋中的 BZD 位点包围（下图 B、C）。如下图 D、E 中，YFYPEL 和 YPVEPF 通过范德华力和次级相互作用（如氢键、π-π 堆积、盐桥和亲脂力）激活 GABAAR。
(图片来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry)
选定的潜在肽对小鼠睡眠的影响
为了进一步评估虚拟筛选的结果，在戊巴比妥诱导的睡眠测试中，检测了三种选定的潜在肽的睡眠增强作用（将虚拟筛选的结果和已知的构效关系一起考虑）。结果表明 YPVEPF 在三种肽中表现出最强的睡眠增强活性，与对照组（58.33%）相比，YYVPL 和 YFYPEL（分别为 66.67 和 58.33%）的睡眠率没有差异，但 YPVEPF（83.33%）和阳性组（91.67%）表现出极其显著的差异。
(图片来源：Journal of Agricultural and Food Chemistry)
总结
本研究首次比较了含 α-CZP 的 CTH 与 α-CZP 的不同睡眠增强作用，并探索 CTH 中新型睡眠增强肽及其潜在分子机制。结果表明 CTH 在小鼠中表现出比 α-CZP 更强的增强作用，筛选出 CTH 释放的生物活性肽——YPVEPF，是一种很有前景的酪蛋白衍生的睡眠增强肽。
然而，YPVEPF 的睡眠增强作用是否涉及其他通路，作为 μ 型阿片肽是否存在副作用，也值得进一步研究证实。
研究人员表明：「除了这种有前景的肽外，还应该筛选和确定 CTH 中的其他肽，是否可能通过其他途径增强睡眠」。
事实上，该研究的赵谋明教授团队已经将酪蛋白肽（睡眠肽）实现了产品转化，将其用于帮助入眠、提升睡眠质量。我们可以相信，这些新发现的肽有朝一日可能被用于新的天然睡眠疗法，能够以更安全的方式改善睡眠状态。
写在最后：
理论上，牛奶中的 L-色氨酸能够产生促进人体分泌 5-羟色胺与褪黑激素，有助于睡眠。但实际上，从一杯牛奶中获得的 L-色氨酸基本上可以忽略不计，因此也无法产生足够的 5-羟色胺和褪黑激素让我们睡得更香。所以，别太指望喝牛奶可以助睡眠！
促眠物质的探索和发现，主要目的是开发出更安全、健康有效的助眠类产品，用于新的自然睡眠疗法，帮助失眠人群获得更好的睡眠质量。
参考资料：
1. Identification and Screening of Potential Bioactive Peptides with Sleep-Enhancing Effects in Bovine Milk Casein Hydrolysate
