Abstract：Moxidectin (MOX) is derived from derivatization of nemadectin produced by Streptomyces (Cyanneogrisens noncyanogenus) , which has good insect repellent activity and is safe for mammals, and it is mainly used in animal husbandry.Moxidectin has better fat-soluble and watersoluble than other avermectin drugs, and has the highest distribution in adipose tissues of animals.Moxidectin binds to GABA, and neural membrane potential hyperpolarization is caused by massive influx of Cl-, resulting in the death due to the insect's body paralysis.Differences in the route of administration and the physiological condition of animals would affect the peak concentration and depletion half-lives.Moxidectin has good insect repellent activity in animals such as cattle, sheep and dogs.The application range of moxidectin gradually expands from mammals to birds, and the control objects gradually extend from nematodes to mite and several kinds of germs.The research direction extends from anthelmintic activity to the treatment of human diseases.With the increase of the application range of moxidectin and the prolongation of time, the drug resistance began to appear, and the rate of drug resistance could be reduced by the combination of moxidectin and other agents.Exploring the wider role of moxidectin requires the efforts of researchers in different fields.
Keyword：moxidectin; pharmacokinetics; pharmacodynamics; drug resistance;
莫西菌素 (moxidectin, MOX) 是第三代阿维菌素类药物, 是由链霉菌 (Streptomyces, Cyanneogrisens noncyanogenus) 发酵产生的奈马菌素 (nemadectin) 经化学修饰或衍生而来的结构单一的大环内酯类抗生素[1], 作为驱虫药物应用在畜牧业中[2]。与其他阿维菌素类药物相比, 具有较高的驱虫活性及安全特性[3]。
1 莫西菌素的研究概况
1.1 理化性质
与其他阿维菌素类药物和奈马菌素相比, 莫西菌素在C23位上是肟醚取代基, C13位上少一个二糖基, C25位上取代基不同 (图1) 。莫西菌素具有亲脂性高、易溶于有机溶剂、易溶于水等特点 (莫西菌素的水溶性是4.3 mg/L, 阿维菌素的是0.006~0.009mg/L) [2,3,4], 因此可以得到更多剂型的制剂。
1.2 作用机理
莫西菌素的作用机理和其他阿维菌素类药物具有相似性, 主要是通过与γ-氨基丁酸 (GABA) 和谷氨酸门控Cl-通道结合, 使Cl-通道延长开放, 大量Cl-内流造成神经膜电位超极化, 使虫体麻痹死亡[5,6]。与其他阿维菌素类药物作用机制不同的是, 莫西菌素在哺乳动物体内不易被P-糖蛋白 (PGP) 转运, 而其他阿维菌素类药物对哺乳动物的毒性大多与PGP有关[7,8]。通过放射性元素标记法对PGP其他对阿维菌素类药物和莫西菌素的转运能力进行对比, 发现PGP对其他阿维菌素类药物的运输能力大于莫西菌素[8]。PGP对莫西菌素较弱的转运能力解释了莫西菌素对哺乳动物具有更高的安全性及莫西菌素对已经产生阿维菌素类药物抗性的寄生虫依旧保持高效驱虫活性的现象[9,10,11]。
图1 阿维菌素类药物、奈马菌素和莫西菌素的分子结构式Fig.1 Structures of avermectin drugs, namadectin and moxidectin
1.3 分布
Afzal等[12]和Zulalian等[13]均采用14 C同位素标记法探究口服和皮下注射等剂量 (0.2mg/kg体重) 的莫西菌素后不同部位莫西菌素的分布情况。口服给药后分别在第1、7、28天取样检测, 检测结果显示莫西菌素在脂肪中的浓度最高 (分别为249、305和118μg/L) , 在肝脏 (135、50和17μg/L) 、肾脏 (41、22和<4μg/L) 和腰部肌肉 (25、12和<4μg/L) 中的分布较少。皮下注射给药后第1、7、28天不同部位莫西菌素含量分别为:腹部脂肪为898、636和275μg/L, 背部脂肪为495、424和186μg/L, 肝脏为109、77和31μg/L, 肾脏为42、38和13μg/L, 腰部肌肉为21、10和4μg/L。Del等[14]使用超高效液相色谱串联质谱法检测单剂量 (0.2mg/kg体重) 使用莫西菌素14d后不同组织中莫西菌素残留量, 肌肉、肾脏、肝脏及脂肪中分别为20.48、19.00、17.93及572.41ng/g。分析以上试验数据可知, 单剂量注射莫西菌素后, 脂肪中莫西菌素的含量最高, 肌肉和肾脏中含量较低, 这与其亲脂的物理性质一致。Lifschitz等[15]通过单剂量 (0.2mg/kg体重) 给绵羊皮下注射莫西菌素的试验再次证明了莫西菌素在脂肪中分布最多。
1.4 药代动力学研究
不同的给药方式及作用对象生理状况的不同对莫西菌素的峰血浆浓度 (Cmax) 、半衰期都会产生影响。Cocquyt等[16]运用反相高效液相色谱法研究单次皮下注射莫西菌素非水制剂和口服莫西菌素含水药剂 (0.2mg/kg体重) 的药代动力学区别。皮下注射药物的半衰期比口服的时间长, 浓度—时间曲线面积较大 (皮下注射为1 484.8+/-1 049.5 (h·ng) /mL, 口服为157.6+/-85.9 (h·ng) /mL) , Cmax也更高。此结果说明与口服给药相比, 皮下注射给药对药剂的生物利用度更高。Craven等[17]同时给两组试验猪 (一组为瘦猪, 体脂低, 从断奶开始到试验结束饲喂低脂肪、高纤维饲料;另外一组为肥猪, 体脂高, 从断奶开始到试验结束饲喂低纤维、高脂肪饲料) 注射莫西菌素 (300μg/k体重) , 采用高效液相色谱法检测血浆和脂肪中莫西菌素的含量。莫西菌素在注射后15min即可被检测到, 在瘦猪体内1h后达到Cmax (91.3ng/mL) , 在肥猪体内0.76h后达到Cmax (72.1ng/mL) 。瘦猪在注射17d后血浆中检测不到莫西菌素, 肥猪在注射28d后血浆中检测不到莫西菌素, 可见动物体内脂肪含量的不同直接影响莫西菌素在动物体内的吸收和利用。
莫西菌素较高的脂溶性和水溶性等物理性质决定了其药代动力过程表现出非线性特征, 这已被近几年的研究结果所证实, 影响该过程的因素主要有给药途径、动物生理状况。在实际应用治疗过程中, 尽量选择皮下注射方式以提高药物利用率, 对于体重较大、脂肪含量较高的治疗对象, 应适当增加药物剂量以确保治疗效果。
2 莫西菌素药效学研究
2.1 莫西菌素对牛体内寄生虫的驱虫效果
近年来, 关于牛的抗蠕虫报道非常多, Rodrigue-Vivas等[18]对10%莫西菌素和3.15%伊维菌素对墨西哥热带牛胃肠道线虫的药效和药物作用持久性进行了探究。将自然状态下感染胃肠道线虫的母牛随机分为3组, 第一组皮下注射3.15%伊维菌素 (0.63mg/kg体重) , 第二组皮下注射10%莫西菌素 (1.0mg/kg体重) , 第三组作为对照组。通过麦克马斯特方法 (Mcmaster’s method) 检测施药后粪便中的虫卵数。施药3~70d后3.15%伊维菌素和10%莫西菌素具有相似的功效, 都具有良好的驱胃肠道线虫活性, 在70d时, 10%莫西菌素驱虫率为93.1%, 伊维菌素的为75.7%, 且77d后莫西菌素表现出比伊维菌素更强的药物持久性。可见, 与伊维菌素相比, 莫西菌素具有更好的驱虫活性及药效持久性。Geurden等[19]研究了注射伊维菌素和莫西菌素 (0.2mg/kg体重) 对牛体内胃肠线虫的杀虫效果。试验对象为德国、英国、意大利和法国登记的40个农场中753头自然条件下感染胃肠道线虫的牛, 施药后 (14±2) d统计粪便中虫卵数。试验结果验证了莫西菌素对胃肠道线虫的驱杀效果。Fazzio等[20]通过研究莫西菌素对具有蠕虫抗性的牛群的驱虫效果, 发现莫西菌素不仅可以有效减少血矛线虫属线虫 (Haemonchus spp.) 和库柏属线虫 (Cooperiaspp.) , 还可以增加治疗对象的体重, 这是同类药物伊维菌素所不具备的, 值得注意的是, 将莫西菌素作为伊维菌素的替代药物时, 应注意其抗药性的产生, 有关莫西菌素耐药性已有报道且表现出增长的趋势。
近年来文献研究结果表明, 莫西菌素对牛体内线蠕虫具有更好的驱虫活性及药物持久性, 在欧洲部分国家的农场仍然作为主要驱虫药物, 且莫西菌素对已经产生蠕虫抗性的牛群仍保持有较高的驱虫活性, 是现阶段驱牛蠕虫的主流药物。随着莫西菌素的广泛使用其耐药性已经开始出现, 需要采取相应的措施预防其耐药性的产生。
2.2 莫西菌素对羊体内寄生虫的驱虫效果
莫西菌素在羊体内的研究也比较深入, Vadlejch等[21]以单剂量 (1mg/kg体重) 莫西菌素处理自然条件下感染山羊肺线虫 (Muellerius capillaris) 的山羊, 用药14d后发现, 线虫幼虫数目显著降低 (减虫率>98%) , 处理77d后, 减虫率达99.1%, 说明莫西菌素是一种治疗山羊线虫病的高效驱虫剂。研究同时发现莫西菌素可以预防15种杆菌。Ragbetli等[22]随机选择240只感染了胃肠道寄生虫的山羊用于研究莫西菌素对山羊胃肠道线虫的驱杀效果。对受试动物皮下注射莫西菌素 (0.2mg/kg体重) , 同时随机选择10只同样感染胃肠道寄生虫的山羊作为对照组。注射药剂后定性和定量检查每克粪便中4种胃肠道寄生虫 (Ostertagia, Haemonchus, Nematodirus和Trichostrongylus) 成虫及幼虫的数目。试验结果表明莫西菌素对山羊胃肠道线虫的驱杀效果高达100%。
总之, 对羊而言, 莫西菌素是一种高效的驱虫药物, 且对部分杆菌也具有较好的防治作用 (对牛没有表现出该活性) 。相比而言, 阿维菌素类药物的杀菌活性很低[23], 对此可通过比较莫西菌素和阿维菌素类药物在结构和药理上的区别, 探究莫西菌素抗菌活性较高的原因, 进一步研究提高阿维菌素类药物的抗菌活性。
2.3 莫西菌素对犬寄生虫的驱虫效果
除了莫西菌素在牛羊体内的研究, 科研工作者也将研究对象扩展到犬, 试验采用的药剂也由单一的莫西菌素变为莫西菌素和其他药剂的混合制剂。Otranto等[24]对比研究了2.5%莫西菌素+10%吡虫啉混合药剂与米尔倍霉素肟/吡喹酮片治疗犬眼部感染的结膜吸吮线虫病的效果。试验结果表明, 使用前者治疗的试验犬, 从治疗开始直到试验结束 (试验第35天) , 治疗的效果都是100%;使用米尔倍霉素肟/吡喹酮片治疗的试验犬, 在第7天时的药效为57.39%, 第14天时的药效为92.79%, 第28和35天时的药效为100%。试验结果显示, 2.5%莫西菌素+10%吡虫啉混合药剂在治疗犬的眼部疾病时是高度有效的, 可以考虑将该试剂用于临床治疗犬的结膜吸吮线虫病。Becskei等[25]将感染疥螨的犬作为研究对象, 探究2.5%莫西菌素+10%吡虫啉混合药剂对于治疗疥螨 (Sarcoptes scabiei) 的功效。用药后第30和60天, 对寄生虫的治愈率分别为84.6%和96.0%, 且在整个用药期间没有发现严重不良反应, 证明该混合制剂不但药效高同时也是安全的。Regalbono等[26]用同种混合药剂研究其对感染钩端螺旋体炎 (D.immitis) 犬的治疗作用, 发现其治疗作用高达100%, 试验中没有发现不良反应。与Otranto等[24]的研究结果一致。
莫西菌素在治疗对象扩展的同时, 也开始与其他药剂混用。混合药剂在犬体内对于线虫病、螨虫病及钩端螺旋体炎具有很好的治疗效果, 可以考虑将该混合药剂应用在其他动物身上, 以此提高药效并降低莫西菌素耐药性的产生。
2.4 莫西菌素对人盘尾丝虫的驱杀效果
盘尾丝虫病广泛存在于多种动物体内, 莫西菌素对其驱杀效果的研究具有深远意义。Boussinesq[27]通过对比单剂量的伊维菌素和莫西菌素对盘尾丝虫微丝蚴的治疗作用, 治疗12个月后, 莫西菌素的治疗效果是伊维素的7.5倍且莫西菌素的持久效应更好。试验中, 莫西菌素表现出高效、有效期长等特点, 但其在使用过程中会提高丝虫寄生虫 (Loa loa) 密度, 所以, 莫西菌素在使用过程中需要量化, 同时可以考虑将其应用在未发生丝虫寄生虫病的地区。Opoku等[28]招募1 499名志愿者参与研究莫西菌素和伊维菌素对人盘尾丝虫病的治疗研究, 志愿者在接受治疗12个月以后, 莫西菌素治疗组皮肤微丝蚴密度低于伊维菌素组, 治疗效果分别为99%和97%, 且没有严重不良反应。莫西菌素对皮肤微丝蚴的疗效优于伊维菌素, 有望成为治疗盘尾丝虫病的新药。
对比莫西菌素和伊维菌素的对微丝蚴的治疗效果, 莫西菌素表现出更高效的活性。但莫西菌素对丝虫寄生虫有促生长作用, 应避免将其应用在丝虫寄生虫发生的地区。莫西菌素还可以有效防治人皮肤中的微丝蚴, 且安全性较高。
2.5 莫西菌素对猪体内寄生虫的驱虫效果
莫西菌素对猪体内的消化道线虫、肺线虫和体外寄生虫都有良好的驱杀作用。Bernigaud等[29]研究了莫西菌素治疗猪疥疮的效果。将12只3周龄的猪 (未使用过驱虫药物) 作为研究对象, 口服莫西菌素 (0.3mg/kg体重) 和伊维菌素 (0.2mg/kg体重) , 用药14d, 通过螨虫计数和酶联免疫吸附剂测定等方法确定药效。使用伊维菌素起到了75%的防治作用, 而使用莫西菌素试验猪没有出现疥疮和瘙痒症, 且其防效期是伊维菌素的9倍, 并且在螨虫的整个生命周期中均有防治作用。莫西菌素除了在牛、羊体内具有良好的驱虫活性, 在猪体内依旧保持高活性, 表明其驱虫活性的广泛性。因其在治疗猪体内消化道线虫、肺线虫和多种寄生虫方面的高效性, 未来莫西菌素在治疗猪线虫病方面具有良好的发展前景。
2.6 莫西菌素在猫体内的驱虫效果
莫西菌素和吡虫啉的混合制剂不仅用于犬, 也用于猫的驱虫研究。Han等[30]研究了莫西菌素和吡虫啉混合药剂防治猫L.radovskyi的效果。将感染了L.radovskyi的52只猫随机分为3组, 组1中的试验猫投喂剂量250mg的fluralaner片剂, 组2中的试验猫在两周内接受2倍剂量的莫西菌素和吡虫啉, 组3中的试验猫不做处理作为对照组。将治疗组与对照组的检测结果进行比较, 发现莫西菌素和吡虫啉混合药剂在用药后28d内对L.radovskyi的防治效果可以达到100%。莫西菌素和吡虫啉混合药剂的作用对象从犬扩展到猫, 驱杀对象从线虫扩展到螨虫, 均表现出良好的驱虫活性, 可进行进一步研究。
2.7 莫西菌素在刺猬体内的驱虫效果
除了在常见动物体内研究莫西菌素的驱虫效果, 也有一些研究将刺猬作为研究对象。Kim等[31]将非洲小刺猬 (自然条件下感染Caparinia tripilis) 作为研究对象, 选择10%吡虫啉+1.0%莫西菌素的混合药剂, 施药后对刺猬身体特定部位的螨虫进行计数。治疗3d后, 刺猬身体上没有发现活螨, 且在整个试验期间没有观察到共济失调、抑郁、恶心等不良反应。此试验进一步说明了莫西菌素应用范围的广泛性, 同时也表明莫西菌素和吡虫啉混合药剂对螨虫也具有驱杀作用且安全性高。
2.8 莫西菌素在禽体内的驱虫效果
对莫西菌素的研究从哺乳动物扩展到了禽类。韦冬妹等[32]筛选出莫西菌素治疗鸡体内犬蛔虫幼虫效果最好时的用药剂量。试验测定了高剂量 (300μg/kg体重) 、中剂量 (200μg/kg体重) 和低剂量 (300μg/kg体重) 莫西菌素的驱虫药效, 并设置对照组。在用药后7~21d检测鸡体内不同组织中蛔虫数目并计算减虫率。试验结果表明高剂量莫西菌素驱除鸡体内蛔虫幼虫的效果显著, 其减虫率高达99.7%, 实际用药中推荐使用剂量为300μg/kg体重。Souza等[33]研究了莫西菌素在鸵鸟体内抵抗Libyostrongylus douglassii和Libyostrongylus dentatus的效果。试验结果表明, 在口服剂量为6mg/kg体重或注射剂量为0.2mg/kg体重时, 施药后13d, 莫西菌素的驱虫效果达到100%。可见莫西菌素不仅在哺乳动物体内有较高的驱虫活性, 在禽类体内同样能保持其高效的驱虫活性。莫西菌素更多地应用在家畜养殖中, 在家禽养殖业中应用很少, 今后有望在家禽养殖中进一步普及应用。
2.9 莫西菌素在治疗酒精使用障碍 (AUD) 疾病中的研究
有研究表明, 莫西菌素不仅可以作为驱虫剂使用, 还有望用于治疗AUD疾病。Huynh等[34]研究了莫西菌素在小鼠体内对AUD的缓解作用。试验第1天给雄性和雌性小鼠 (10~12周龄) 分别注射剂量为1.25~7.5mg/kg体重和1.25~10mg/kg体重的莫西菌素, 之后5d内连续给小鼠注射剂量为2.5mg/kg体重的乙醇。试验过程中, 没有观察到明显的中毒现象。值得注意的是, 试验小鼠在注射莫西菌素4h后开始显著减少对乙醇的摄入, 可见莫西菌素对AUD有一定的治疗效果。将莫西菌素的药效作用研究从驱虫转移到治疗人类相关疾病, 是关于莫西菌素的研究方向的重要转折点。且莫西菌素对哺乳动物安全, 因此探究其对人类疾病的治疗效果意义重大。
3 莫西菌素耐药性研究
耐药性是临床上广泛存在的一种现象, 其发展速度由选择压力和作用对象向下一代传递耐药基因的能力所决定。随着莫西菌素在养殖业中的应用, 线虫对其耐药性开始出现。近几十年来, 驱虫药物大量应用在畜牧业中, Elghryani等[35]对莫西菌素等3种应用广泛的驱虫药物的耐药性做了相应研究。试验在爱尔兰地区的农场中进行, 以马作为研究对象, 以粪便中虫卵数减少的百分比作为驱虫效果的评价指标。用药16周后, 莫西菌素等驱虫药剂在大多数农场中仍然有效, 但是莫西菌素的驱虫率由95%降低到89%~92%, 因此需要提出更有效、更具针对性的驱虫方案来控制爱尔兰马群中的线虫, 减缓耐药性的产生。Daniels等[36]研究了莫西菌素和伊维菌素对英国马群中目标线虫的卵再生期的影响, 同样发现驱虫药物药效降低的现象。Ramos等[37]在南里奥格兰德州的10个农场对莫西菌素等10种驱虫药及部分组合药物进行驱虫药效试验, 在治疗14d后, 通过粪便中线虫卵数目的变化评价驱虫效果, 研究结果表明, 莫西菌素具有良好的驱虫活性, 其驱虫活性仅次于芬苯达唑。在两两组合药物中, 莫昔克丁和乙酰唑胺的组合具有最佳驱虫效果。可见不同活性成分的药物组合可以对抗多种具有抗药性的胃肠道线虫, 有利于降低耐药性的产生。
总之, 随着莫西菌素使用范围的扩大和时间的延长, 耐药性也开始出现, 采取相应措施降低其耐药性刻不容缓。莫西菌素和其他药剂制成混合药剂是现有降低耐药性产生的较为普遍方法, 此外, 通过对其结构进行改造以降低耐药性的方法也应深入研究。
4 小结
莫西菌素在结构上缺少一个二糖基, 具有更好的脂溶性, 用药后主要分布在脂肪组织中。给药方式和动物生理状况会影响其药物半衰期和Cmax。莫西菌素在牛、羊、猪、犬中的应用依旧属于主流且表现出较高的驱虫活性、药物持久性及安全性。莫西菌素的防治对象从线虫等慢慢扩展到螨虫和部分杆菌, 应用对象从哺乳动物逐渐扩展到禽类, 应用方向也从防治寄生虫逐渐扩展到治疗人类疾病, 其应用广泛性在不断增加, 有望成为新型驱虫、治疗人类疾病的药物。随着莫西菌素应用范围的扩大和使用时间的延长, 其耐药性的出现不容忽视, 莫西菌素与其他药物的混合制剂的使用在一定程度上可减缓耐药性的产生。以莫西菌素为母体, 对其结构进行改造, 设计合成系列衍生化合物有望提高其驱虫活性和降低耐药性的产生。莫西菌素作为阿维菌素类药物, 同样可能存在和阿维菌素相似的农业杀虫活性, 其在农业中的杀虫活性有待进一步研究。探究莫西菌素在畜牧、医药、农业中的作用, 扩大其应用范围, 需要不同研究领域科研人员的共同努力。
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