一、唾液酸介绍
1.1 唾液酸的来源
唾液酸（Sialic acid，简称SA）是九碳糖神经氨酸酰化物的总称，最早由瑞典生化学家Gunmar Blix[1]从唾液腺黏蛋白中提取分离得到，因而命名为唾液酸。唾液酸广泛存在于各种生物组织中，是糖蛋白、低聚糖和糖脂的重要成分，通常在糖蛋白和糖脂的末端以糖甙的形式存在，特别在哺乳动物的脑、神经组织、血液、颌下腺、黏蛋白、初乳中存在较多。但有时，血清、体液和尿中也能发现游离的唾液酸[2]。唾液酸的食物来源主要为母乳，尤其是初乳中含量较高。唾液酸也存在于牛奶、奶粉和鸡蛋等[3-4]。同时燕窝也以具有高含量（5.3%-11.5%）的唾液酸而知名。
1.2 唾液酸的结构及性质
唾液酸是一类神经氨酸的衍生物，是一个含有9个碳原子并具有吡喃糖结构的酸性氨基糖，系统命名为5-氨基-3， 5-二脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖。根据5 号碳上不同的连接基团，构成了不同的唾液酸衍生物，目前唾液酸家族成员已经超过50 个化合物[7-8]。其
中N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）常见也是最重要的唾液酸之一（图1 所示）。
研究发现，母乳中的唾液酸绝大多数是N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)，主要是以低聚糖的形式存在，是人乳低聚糖结构的基本单位（如图2）。纯唾液酸是无色的，易溶于水，在水溶液中不发生变旋作用。纯的N-乙酰神经氨酸和N-羟乙酰神经氨酸在水溶液中很稳定，4℃时贮藏数月不发生变化。但当溶液中即使含有非常微量的有机酸，其稳定性也会受到很大影响。二乙酰神经氨酸和三乙酰神经氨酸不稳定，在常温下很易转变成N-乙酰神经氨酸。
图注：人乳低聚糖是一组母乳总含量丰富，由超过150种不同寡糖组成的复合糖，在维护婴幼儿消化系统健康、保障营养吸收方面具有举足轻重的作用[40]。
二、唾液酸生物学功能
唾液酸具有多种生理功能，在调节人体生理、生化功能方面起到非常重要的作用，如抗炎、治疗流感、抗病毒、抗肿瘤等[5]。研究发现，唾液酸是一种天然的大脑营养素，能促进婴儿的认知发育、增强学习和记忆能力[6]等。
2.1 维持细胞的正常功能
由于羧基的存在, 使唾液酸分子带有负电荷是其重要特性。人红细胞表面约有> 107个唾液酸残基, 这说明每个红细胞表面约有1.8x107单位负电荷。细胞表面的负电荷影响到细胞的多方面性质。红细胞表面的负电荷是防止红细胞聚集的一个重要因素。唾液酸的存在还有利于细胞与带正电荷物质的结合, 参与水盐平衡, 物质转运等过程。可见细胞表面唾液酸在保证正常的细胞功能方面是十分重要的[9]。同时唾液酸负电荷作用，根据电荷异性相吸原理，有利于正电荷的矿物质（如Ca2+）维生素类（如维生素B12）的吸收[42]。
2.2促进脑部发育
唾液酸是大脑神经节苷脂和糖蛋白结构和功能的重要组成部分，可以提高脑细胞神经节糖苷水平。人体中，脑中唾液酸含量最高，是其它细胞含唾液酸水平的20 倍[10]。唾液酸在神经突触的形成和神经中枢传导过程中起着关键作用。唾液酸可促进神经细胞的分化、发育和再生，参与神经突出的传递，参与记忆和学习功能[11]。研究发现一些神经性疾病，如早老性痴呆和老年痴呆症脑中的唾液酸含量下降；经药物治疗康复后，其含量又显正常[12]。人体内可由肝脏合成内源性的唾液酸，但是婴幼儿体内器官由于还没有像成年人那样发育成熟，不足以合成足量的内源性唾液酸。对于胎儿而言，孕妇体内的唾液酸作为一种营养素通过胎盘系统进入到自身没有合成唾液酸功能的胎儿体内以供胎儿的正常发育，并且唾液酸的来源只能依靠孕妇的供给。对于婴幼儿大脑发育来说，唾液酸是必不可少的营养因子之一，婴幼儿需要足够的外源性唾液酸去满足的大脑正常发育。研究发现外源性唾液酸，即通过饮食补充唾液酸可以增加脑部唾液酸含量，提高儿童智力发展水平[13]。对于母乳喂养儿和人工喂养儿的比较研究发现，母乳喂养儿唾液中唾液酸含量比人工喂养儿高[14]。澳大利亚的研究者发现，母乳喂养的婴儿与配方奶喂养的婴儿相比，其额叶皮质中唾液酸的浓度更高。而这可能促进突触的形成，帮助宝宝的记忆力形成更加稳定的结构基础，并加强神经系统的发育[27]。乔阳[30]等也发现唾液酸结合物在海马的高度表达促进了婴儿认知的发育。另有研究[32]认为外源唾液酸的吸收是通过人体很多细胞间胞饮、细胞内吞等方式吸收外源性的游离唾液酸，提高大脑神经接苷脂浓度，提高认知水平（如图3所示）。
图注：1：外源性唾液酸的代谢流程以及对神经系统的影响；2：外源性（饮食）中唾液酸来源于牛乳低聚糖、糖蛋白和神经节苷脂在消化系统通过细菌和唾液酸苷酶消化吸收；3：大多数唾液酸是从粪便和尿液排出；4：唾液酸在细胞质合成，再转运至细胞核，在细胞核中被CTP激活后，转换成胞苷酸唾液酸（CMP-SA），在高尔基体中形成配糖体，主要包括多聚唾液酞基转移酶STSSiaII和STSSiaIV，UDP-N-乙酰氨基葡萄糖-2-异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶（GNE）是调节唾液酸生物合成的关键功能酶；5：高尔基体中，内源性受体包括神经节苷脂和神经细胞黏附分子（NCAM），NCAM调节细胞内唾液酸的浓度；6：脑部正常发育和学习主动性都离不开神经节苷脂和多聚唾液酸-神经细胞黏附分子（PSA-NCAM）的参与；7~8：在大脑海马区，ST8Sia IV基因表达水平与GNE的基因表达水平显著相关，说明它们对神经节苷脂和多聚唾液酸-神经细胞黏附分子（PSA-NCAM）的合成有协同作用，但机制尚不清楚；9：神经节苷脂和多聚唾液酸-神经细胞黏附分子（PSANCAM）可以调节记忆形成的详细分子机制如图，目前正在研究。
2.3抗炎和抗病毒作用
研究发现，人体的器官或组织发炎时，白细胞就会聚集到发炎部位，而白细胞的聚集与细胞黏附密切相关[15]。研究发现唾液酸可以抑制白细胞黏附，并且可以抗击炎症，发挥抗菌消炎作用。大量研究表明，唾液酸不仅能与细菌相互作用，而且可能与病毒相互作用从而发挥抗病毒功能。例如，唾液酸衍生物在抑制抗呼吸道内合胞病毒[16]、抗引发副流感病变的病毒[17]、抗引发流感病变的病毒[18]、抗某些腺病毒[19]、抗体内特异性轮状病毒[20]等多种病毒中，发挥着重要的作用。此外，唾液酸在抑制HIV 病毒中也发挥着一定作用。Bergey 等[21]研究发现唾液黏蛋白可抑制HIV的复制，具有抗人自身免疫缺陷病毒作用，可用于治疗艾滋病。另有研究[39]发现，一类含有唾液酸残基的低聚糖广泛存在于母乳中。其唾液酸残基具有抑制病毒，细菌和神经毒素的功能。在对病毒抑制的研究中发现，这种低聚糖对侵入上呼吸道的流感病毒具有良好的抑制作用。这种作用在很大程度上弥补了新生儿上呼吸道抵抗力脆弱的不足。在对幽门螺旋杆菌的抑制机理的研究中，用碘125标记和进一步的抑制实验还证明唾液酸（α-2,3）乳糖结合的是蛋白受体。
2.4促进生长的作用
骨关节炎主要是由于关节软骨的退化引起的，其中金属蛋白酶是促炎细胞因子和分解介质，而燕窝中的唾液酸是一种类似软骨基质的物质[34-35]，因此提示燕窝唾液酸对于预防骨关节炎具有一定作用，Noriko[36]等也印证了燕窝提取物对大鼠骨强度和真皮厚度有改善的作用。基质金属蛋白酶-1（MMP-1）或间质胶原酶是一种分泌蛋白，对信号肽、蛋白水解和细胞生长因子有重要影响，在许多退化性疾病中发挥作用。有一些报道，燕窝唾液酸可以通过降低MMP-1的表达及其活性，从而具有抗老化的功效[37]。
2.5美白及抗衰老作用
唾液酸的活性羟基可提供活泼氢与超氧阴离子自由基（O2-）和羟自由基（-OH）结合，起抗自由基氧化的作用。另外，羟基还可与金属离子络合，减少自由基的产生。通过果蝇实验发现，在果蝇的基础培养物中添加燕窝水解物-唾液酸饲喂果蝇，可延长果蝇的寿命。雄雌果蝇的寿命延长分别达20.4%和16.8%，表明燕窝中唾液酸具有一定的延缓衰老的作用[41]。研究表明，燕窝唾液酸能有效抑制酪氨酸羟基酶和多巴羟基酶的活性，防止黑色素的生成[43]。
2.6抗早老性痴呆及阿尔兹海默病作用
唾液酸在脑中含量很高, 可能与神经传导和兴奋有关, 脑中大量存在的SA 与神经细胞的生长和突起延长有关。一些神经性疾病, 如早老性痴呆( Alzheimers 病) 、老年痴呆症以及精神分裂症患者血液或脑中的唾液酸含量下降[33]。经药物治疗康复后, 其含量又显正常, 由此表明唾液酸能参与神经活动。最近, 人们试图合成一些唾液酸衍生物, 用于某些神经性疾病的治疗。嘉必优及汤臣倍健联合中科院物理与数学研究所及深圳大学等利用Tg-AD小鼠添加唾液酸实验，通过水迷宫实验及旷场实验发现，补充了唾液酸组的小鼠定位能力较强，且唾液酸剂量越高，效果越好。
2.7 促进肠道内益生菌的生长和营养物质的吸收
植物乳杆菌是乳酸杆菌的一种，常存于发酵的蔬菜和果汁中，植物杆菌作为人体肠胃道益生菌群，具有维持肠道内菌群平衡、提高机体免疫力和促进营养物质吸收等多种功能。添加不同浓度唾液酸到植物乳杆菌培养基实验发现，唾液酸添加浓度越高，植物乳杆菌数量也越多。实验证明了唾液酸能够促进肠道内益生菌的生长和营养物质的吸收[38]。
三、唾液酸医学应用功能
3.1唾液酸具有抗肿瘤作用
肿瘤是危害人类生命和健康的疾病之一。与正常组织相比，肿瘤组织和肿瘤细胞表面糖链结构发生明显变化。研究证实[22]，组织中唾液酸的显著变化与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭与转移等相关。细胞膜表面唾液酸含量高的肿瘤细胞，肿瘤转移性也高。唾液酸可作为部分肿瘤标记物或预后标记物，也可能成为肿瘤免疫治疗的靶点。Bruner 等[23]通过试验发现恶性肿瘤的细胞膜随着唾液酸含量的增加，可起到遮盖体内肿瘤抗原决定簇的功能。这实际上是唾液酸参与体内细胞识别的一类方式，具有改善生理和治疗疾病的意义。Cattel 等[24]通过试验发现肿瘤疾病患者的瘤体和血液中唾液酸总量会提高，且随着病情的严重而逐渐增加，随肿瘤病情的缓解而逐渐减少。
3.2 唾液酸具有癌症识别作用
许多癌化后的细胞, 其表面畜含唾液酸粘蛋白, 这是一类含唾液酸的O一糖昔键连接的糖蛋白, 其含量可高达细胞膜上蛋白含量的0.5%；而在正常细胞表面, 这类成分没有或很少。认为这是癌细胞逃避免疫攻击的机制, 并且和癌细胞的转移有关[27]。将癌细胞分离出来, 用唾液酸昔酶除去细胞表面的结果导致体内原有的唾液酸 , 再重新注入体内,经化学致癌剂诱发的癌细胞解体或消失[28]。
3.3 唾液酸的抗识别及维持人体黏蛋白润滑作用
除了促进大脑发育、提高记忆力、抗病毒、抗肿瘤等作用外，唾液酸还具有抗识别及维持人体黏蛋白润滑等作用。研究发现[25]，在分子和细胞间、细胞和细胞间及细胞和外界间，糖链末端的唾液酸既可以作为识别位点，也可以掩蔽识别位点。通过糖苷键连接在糖缀合物末端的唾液酸，能有效地阻止细胞表面上一些重要的抗原位点和识别标记，从而保护这些糖缀合物不被周围的免疫系统识别和降解。人体唾液中含有黏蛋白，唾液中黏蛋白富含唾液酸和硫酸盐，唾液中黏蛋白润滑功能与其唾液酸含量息息有关，这是唾液可润滑口腔的主要因素。郑新山[26]采用唾液酸酶法检测细菌性阴道病，发现唾液酸酶法具有较高的特异性、敏感性和准确性，操作更为简便，具有临床应用价值。
四、唾液酸的应用
研究表明，人脑发育的黄金期是在妊娠至2岁。这个阶段是脑细胞数量调整、体积增大、功能完善、神经联结网络形成的关键时期。因此，聪明的妈妈自然会在孕期就注意摄入足量的唾液酸。而在宝宝诞生后，母乳则是为宝宝补充唾液酸的有效途径，因为每毫升母乳中含有约0.3-1.5毫克的唾液酸。事实上，所有哺乳动物，包括人类，都能够自行由肝脏合成唾液酸。然而，新生儿的肝脏发育尚不成熟，加上大脑快速生长发育的需要，可能自身合成的唾液酸很有限，对早产儿尤其如此。因此，母乳中的唾液酸对于保证婴儿正常的生长发育至关重要，日本一些公司开发了蛋黄唾液酸低聚糖，可作为婴儿食品的配料和营养增补剂。目前也有些研究认为给0~6个月婴儿补充高唾液酸的奶粉会增加血清中神经节苷脂的含量，并能促进认知能力和学习能力[31]。目前国外有企业已经生产了含有唾液酸的一些肠道调理产品及奶粉（如图4），关于国内市场此方面仍待确认信息。
由于唾液酸具有抗细菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎及维持神经系统生理活动等多种生物学功能，因此唾液酸及其衍生药物成为了唾液酸研究领域的重要方向。目前，以唾液酸为母体化合物开发流感病毒抑制剂的研究已成为抗流感药物研究的热点，其中已有2 种疗效较好的药物上市，即扎那米韦（Zanamivir，商品名为Relenza）和奥司米（Oseltamivir，商品名为Tamiflu）。其中扎那米韦是以N-乙酰神经氨酸为前体合成的，而奥司米韦则是以莽草酸为原料经过10 步反应得到的。英国的LipoXen 公司对聚唾液酸化干扰素进行了临床
研究，发现其效果较PEG 化干扰素的半衰期更长。随着研究的深入，将会有更多唾液酸药物被开发和应用于治疗人体疾病。
五、唾液酸的原料价格
唾液酸以98%的含量为例，价格6000-6700元/公斤。
六、唾液酸相关法规
2016年，美国FDA已经批准唾液酸用于婴儿奶粉和普通食品（通过GRAS认证）。2017年，欧洲食品安全局已批准唾液酸作为新食品原料。国内N-乙酰神经氨酸（唾液酸）新食品原料由中科鸿基生物科技有限公司2012年申请，2017年5月31日通过国家卫生和计划生育委员会的评审，发布文号为2017年第7号。具体的新食品原料的相关要求如下：
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