唑类药物主要是通过干扰细胞中麦角甾醇的合成从而破坏真菌细胞膜通透性，代表药物有氟康唑等；多烯类抗真菌药物属于大环内酯类抗生素，主要靶向真菌细胞膜中的固醇损伤细胞膜通透性从而抑制其生长，代表药物有两性霉素B；棘白菌素类药物选择性抑制真菌细胞壁上的β-(1,3)-D葡聚糖合成从而发挥抗真菌作用，临床上为侵袭性念珠菌感染患者的首选，代表药物有卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净三种。但是这些药物并不能满足临床上的需求，因侵袭性真菌感染而导致的死亡率仍居高不下。现将部分新型抗真菌药物及其临床研究进行简单介绍。
图1. 抗真菌药物发展简要时间轴
1、新型葡聚糖合成酶抑制剂
棘白菌素虽然在一定程度上起到了抗真菌的作用，但是这类药物具有半衰期短和易产生耐药性等缺点，限制了其临床使用，当前正在开发的新型的葡聚糖合成酶抑制剂主要有Cidara Therapeutics 公司的棘白菌素类 CD101和Scynexis 公司的非棘白菌素类 SCY-078。通过对环状棘白菌素核心处的胆碱部分进行结构修饰后得到的CD101，提高了其在血浆、水溶液以及缓冲溶液中的溶解度和稳定性，极大地解决了传统棘白菌素类药物半衰期短的问题。CD101与其他棘白菌素类药物的体外抗真菌活性相似，能够有效抑制念珠菌。I期临床试验中单次和多次递增剂量给药研究的数据分析表明，CD101在健康受试者体内半衰期约为133 h。每周一次给药频率的给药方案数据显示，每周给药后雷沙孔菌素有微量蓄积(30%-55%)，两项研究均未发现不良事件。
SCY-078具有不同于棘白菌素的三萜烯结构，是天然产物enfumafungin的半合成衍生物。临床研究表明，SCY-078对白念珠菌和光滑念珠菌的菌株具有较强的抑制活性，目前该药已经完成两项II期临床试验研究，第一项研究结果表明治疗期间口服SCY-078的急性中重度外阴阴道念珠菌感染患者组的临床治愈率高于口服氟康唑组；第二项研究结果显示SCY-078的安全且耐受良好的口服日剂量为750 mg，该剂量的治疗效果与标准治疗相似。两项研究治疗期间均没有发生不良事件。
图2.CD101（左）和SCY-078（右）结构式
2、几丁质合成酶抑制剂
尼可霉素Z是一类天然的核苷肽类抗真菌抗生素，能够竞争性抑制几丁质合成酶。尼可霉素Z体内外均有较强抗粗球孢子菌和皮炎芽生菌活性，对白念珠菌的分离株有一定活性，但对新生隐球菌、曲霉属和镰刀菌属无效，在体内，这种药物已被证明在全身性球孢子菌病和芽生菌病的小鼠模型中的药效优于唑类。然而，尼可霉素Z静脉内和口服给药后的半衰期很短(分别为15 min和1 h)，这将是限制尼可霉素Z临床应用的主要因素。I期临床试验研究结果表明，当作为单一口服剂量给予健康受试者时，尼可霉素Z具有良好的耐受性，且剂量高达2000 mg 时未发现剂量相关的不良事件。目前尼可霉素Z进入治疗球孢子菌病的II期临床试验，但由于志愿者和资金不足，这项研究提前终止。
图3. 尼可霉素Z的结构式
3、GPI锚定蛋白抑制剂
APX001具有广谱体外抑菌活性，包括耐氟康唑分离株体内活性方面，口服APX001能够显著减少口咽念珠菌病小鼠口腔中念珠菌的数量，提高播散性镰刀菌病、播散性念珠菌病以及肺曲霉病小鼠的生存率，上述作用呈剂量依赖性。目前，旨在确定静脉和口服APX001在接受化疗治疗急性髓性白血病伴中性粒细胞减少症的患者中的安全性和药代动力学的Ia期临床研究已完成。
图4.APX001结构式
4、CYP51抑制剂
Viamet Pharmaceuticals公司开发的CYP51金属酶抑制剂主要有VT-1129和VT-1161两种，均含有四氮唑结构，不与人体的CYP51金属酶结合，具有较好的靶向选择性。
VT-1129对隐球菌的CYP51具有选择性抑制作用及强亲和力(IC50 = 0.14-0.2μmol/L; Kd = 14-25 nmol/L)，对人体中CYP51的抑制作用和亲和力较弱(IC50≈600 μmol/L; Kd = 4.53 μmol/L)，VT-1129在隐球菌性脑膜炎小鼠模型中显示出改善的功效，在鞘内感染的免疫活性小鼠脑中检测不到隐球菌菌落，并且与氟康唑组相比增加了30 d的存活率，在系统性念珠菌病小鼠模型中也显示出强效。VT-1129 被FDA认定为一种合格的抗感染疾病的产品，用于治疗隐孢子虫性脑膜炎，目前正在美国的健康志愿者中进行I期临床试验。
VT-1161相较于其他氮唑类抗菌药物有更好的选择性，对百念株菌CYP51的亲和力约为人体同源酶体的2000倍。VT-1161的口服生物利用度达73%、半衰期超过48 h。IIa期临床研究结果显示，VT-1161的临床治愈率与氟康唑相似，但疗效更为显著(93% vs. 73%)，安全性更高，随访期间复发率更低，且在该试验中被确定为安全且耐受良好。
图5.VT-1129（左）和VT-1162（右）结构式
5、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
F901318可选择性抑制真菌的二氢乳清酸脱氢酶，其活性约为人体二氢乳清酸脱氢酶抑制的2200倍。体内研究表明，在侵袭性曲霉病的小鼠模型中，F901318 治疗组和泊沙康唑治疗组相比，表现出显著改善的存活率。一项评估输注持续时间对健康志愿者中F901318的耐受性和重复剂量药代动力学的临床研究结果显示，F901318输注持续时间可以安全地减少到1 h而不显著增加峰浓度并且仍然达到临床功效的目标阈浓度，治疗期间发生的治疗突发不良事件均为轻度或中度强度。
图6. F901318结构式
近年来虽然全球抗侵袭性真菌感染药物已经取得了一定的进展，但是自卡泊芬净上市后，尚未有新的作用靶点药物上市，临床上可供选择的药物种类少，已有不能满足临床需求的趋势出现，所以急需基于宿主-真菌二者相互作用过程新型抗真菌药物能尽快的登上抗感染的舞台，为临床治疗侵袭性真菌感染提供更多的药物方案。
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