虾青素虽然取名为“青”，但其本质是种红色的类胡萝卜素，它在虾和蟹的体内是以与蛋白质结合的形式存在的，呈现为青灰色，故取名为虾青素。这种蛋白质在高温下会失去活性，释放出游离的虾青素，呈现出原本的红色[1]。
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虾青素作为类胡萝卜素家族的一员，自带抗氧化性，它的抗氧化能力是维生素E的100多倍，被誉为“超级抗氧化剂”[2]。近几年来虾青素在抗衰老方面受到了很大的关注，先前的研究发现虾青素在肾脏、肝脏和肺等多个器官中都能促进自噬，起到延缓衰老的作用[3]。
得益于虾青素特有的水油溶解性，使得其能够快速穿过血脑屏障[4]，那么虾青素在大脑中会不会也能发挥类似的作用呢？近日，天津医科大学张绪梅教授团队和刘欢副教授团队，以及汤臣倍健营养健康研究院张旭光教授研究团队在权威期刊《Nutritional Neuroscience》上公布了研究成果，他们发现虾青素可以通过诱导自噬来延缓与年龄相关的认知能力和运动能力下降[5]。
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要想研究虾青素与大脑衰老的关系，再也没有比SAMP10小鼠更好、更便捷的模型了，这是种加速衰老的模型小鼠，其特点是海马体CA1区神经元的减少和胶质细胞源性神经营养因子的低表达，表现为脑萎缩和学习认知障碍[6]，认知功能下降是衰老的重要特征。因此这次研究选择了SAMP10小鼠作为研究对象。
研究人员首先研究虾青素能否改善与年龄相关的认知能力和运动能力的下降，于是他们进行了第一批实验，他们将6个月大的雄性SAMP10小鼠均分为四组，每组12只，分别给予低(0.4mg/g)、中(0.8mg/g)、高(1.6mg/g)三种不同剂量的虾青素，持续3个月，并拿正常衰老的SAMR1小鼠和不补充虾青素的SAMP10小鼠作为对照组。
结果显示补充虾青素可以改善因衰老引起的学习记忆能力和运动能力下降，但是这种改善效果与剂量本身无关。补充不同剂量虾青素的三组小鼠，其学习记忆能力和运动能力并没有显著差异。
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图注：左：五组小鼠在Morris水迷宫的逃逸潜伏期 右：补充虾青素对五组小鼠前肢相对握力的影响
研究人员推测虾青素提高学习记忆能力和运动能力，延缓大脑衰老的机制可能包括以下三点：减轻大脑皮层和海马体的神经元损伤、上调自噬基因来诱导自噬、调节信号通路来影响自噬。
减轻大脑皮层和海马体的神经元损伤
通过对大脑皮层和海马体CA1区神经元形态的观察，研究人员发现未补充虾青素的小鼠神经元分布较为稀疏和紊乱，在形态上表现为轻度肿胀和变性，表明海马体出现了神经退行性变化。而补充虾青素则可以延缓神经元的变性并刺激神经元的存活，说明虾青素可部分防止大脑神经退行性变化。
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图注：尼氏染色显示的海马体CA1区和大脑皮层中神经元的数量
上调自噬基因诱导自噬
除了观察到了神经元的变化，他们还发现补充虾青素的三组小鼠的LC3 II/LC3 I(自噬活性的指标)和Beclin-1（自噬关键调控蛋白复合物）的表达显著增加，而p62(自噬蛋白，与自噬活性呈负相关)的表达显著降低。结果表明，补充虾青素会提高大脑细胞的自噬水平，并且中等剂量(0.8 mg/g)的虾青素促进自噬效果最好。
图注：不同剂量虾青素对自噬指标的影响，从左到右依次为：Beclin-1、p62、LC3 II/LC3 I
调节信号通路来影响自噬
自噬除了依赖自噬蛋白以外，还有一些信号通路也会影响自噬。实验结果表明，补充虾青素会降低IGF-1和p-Akt的表达，进而抑制mTOR的活性和提升FoxO3a的水平，在三个不同剂量组中，中等剂量虾青素组抑制mTOR和提升FoxO3a水平效果都是最佳的。这似乎意味着虾青素能通过调节IGF-1/Akt/mTOR和IGF-1/Akt/FoxO3a这两个信号通路来影响自噬。
图注：不同剂量虾青素对信号通路的影响，B：IGF-1 C：p-akt D:mTOR
为了证明虾青素延缓大脑衰老主要是通过自噬，研究人员于是做了第二批实验，他们另设了一组，在虾青素中添加了自噬抑制剂3-MA，发现添加自噬抑制剂的那组，其虾青素诱导的自噬被部分抵消了，并且虾青素对学习记忆能力和运动能力的提升效果也大不如前，这进一步证实了虾青素是通过诱导自噬来实现延缓大脑衰老的。
图注：对照组、虾青素组、虾青素+3-MA组的自噬活性指标，左：Beclin-1 右：LC3 II/LC3 I
由于大脑的复杂性和血脑屏障的存在，大脑衰老一直是衰老领域的难题，例如常见的神经退行性疾病阿尔兹海默症，而虾青素能自由地穿越血脑屏障，这表明它或许是种潜在延缓大脑衰老的物质。
之前对于虾青素的研究主要有两个方向，一个是研究虾青素强大的抗氧化性对于延缓衰老的作用[7]，另一个是研究虾青素在不同器官中促进自噬的作用[3]，这项研究巧妙地将两者结合起来，发现虾青素发挥抗衰老的作用更多地是通过促进自噬来实现的。
当然，这项研究也有一定的局限性，我们已经知道虾青素可以通过促进自噬来延缓衰老，而自噬是一种分解代谢过程，能通过清除自由基来改善细胞微循环。这种清除自由基的方式与抗氧化性不谋而合，而虾青素又是种强大的抗氧化剂，那么虾青素是不是通过激活自噬来发挥其抗氧化作用的？这项研究并未作出讨论，需要进行更加深入的探索和研究。
但无论怎样，这项研究首次发现了虾青素可以通过诱导自噬来延缓因年龄而导致的学习认知能力和运动能力下降，而自噬作为影响衰老的重要机制[8]，表明虾青素或许是一种具有抗衰老特性的潜在的膳食补充剂。我们也期待未来会有更多关于虾青素延缓衰老的研究。
本文由汤臣倍健营养健康研究院内容团队撰写审核
参考文献
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[1]https://scienceillustrated.com.au/blog/nature/why-do-shellfish-change-colour-when-cooked/
[2]Yamashita,E.(2015).Letastaxanthinbethy medicine. PharmaNutrition, 3(4), 115-122. http://dx.doi.org/10.1016/j.phanu.2015.09.001
[3] Kim, S. H., & Kim, H. (2019). Astaxanthin modulation of signaling pathways that regulate autophagy. Marine Drugs, 17(10), 546. https://doi.org/10.3390/md17100546
[4] Wu, H., Niu, H., Shao, A., Wu, C., Dixon, B. J., Zhang, J., ... & Wang, Y. (2015). Astaxanthin as a potential neuroprotective agent for neurological diseases. Marine drugs, 13(9), 5750-5766. https://doi.org/10.3390/md13095750
[5] Fu, M., Liang, X., Zhang, X., Yang, M., Ye, Q., Qi, Y., ... & Zhang, X. (2022). Astaxanthin delays brain aging in senescence-accelerated mouse prone 10: inducing autophagy as a potential mechanism. Nutritional Neuroscience, 1-11. https://doi.org/10.1080/1028415X.2022.2055376
[6] Miyazaki, H., Okuma, Y., Nomura, J., Nagashima, K., & Nomura, Y. (2003). Age-related alterations in the expression of glial cell line-derived neurotrophic factor in the senescence-accelerated mouse brain. Journal of pharmacological sciences, 92(1), 28-34. https://doi.org/10.1254/S1347-8613(19)32692-1
[7] Hwang, S. H., Kim, J. M., Kim, S., Yoon, M. J., & Park, K. S. (2020). Chemical Transformation of Astaxanthin from Haematococcus pluvialis Improves Its Antioxidative and Anti-inflammatory Activities. ACS omega, 5(30), 19120-19130. https://doi.org/10.1021/acsomega.0c02479
[8] Fernández, Á. F., Sebti, S., Wei, Y., Zou, Z., Shi, M., McMillan, K. L., ... & Levine, B. (2018). Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice. Nature, 558(7708), 136-140. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0162-7
