甘露糖是什么？
图一 甘露糖（左）和葡萄糖（右）的结构式（图片来自于网络）图二 T细胞上的PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1结合（图片来自于网络）图三 蔓越莓（图片来自于网络） 01
甘露糖是什么？
糖类又称碳水化合物，是重要的营养物质，是人体的主要供能物质。按照组成糖类成分的糖基个数，可将糖类分为单糖、低聚糖和多糖。葡萄糖是自然界中分布最广的单糖，它可以被人体直接吸收从而为人体提供能量。甘露糖也是一种单糖，是葡萄糖的一种异构体（图一）。图一 甘露糖（左）和葡萄糖（右）的结构式（图片来自于网络）
在自然界中，甘露糖以游离状态存在于一些水果中，比如蔓越莓，苹果、橘子等。在人体中，甘露糖则分布在各个组织和血液中，包括皮肤、脏器和神经中。在这些组织中，甘露糖会参与糖蛋白的合成，调节自身免疫系统功能。以往有临床研究表明，甘露糖能够治疗和预防尿路感染，所以国外有一些以甘露糖为主要成分的保健品被用来维护泌尿系统健康。
02
甘露糖如何抗癌？
科学界早就发现，相比于正常组织，肿瘤对葡萄糖有更高的需求。肿瘤细胞摄取葡萄糖的量可达正常细胞的10倍之多，并更加依赖于糖酵解供能，以维持自身的快速生长。然而，“嗜糖如命”的肿瘤，在面对甘露糖的时候，却发生了不一样的情况。
2018年，Nature杂志刊登了来自英国癌症研究中心的一项重磅研究成果，甘露糖能够抑制肿瘤。研究人员发现，甘露糖进入肿瘤细胞后，会以6-磷酸甘露糖的形式在细胞内积聚，通过干扰葡萄糖代谢阻断肿瘤的能量来源，从而抑制肿瘤细胞的生长。为了证实这一结论，研究人员又在小鼠肿瘤模型中展开了进一步的探索，他们将甘露糖添加在这些“患癌”小鼠的饮用水中，评估口服甘露糖对于小鼠胰腺癌、肺癌等不同癌种的治疗效果。结果表明，通过饮用水口服甘露糖，十分有效地延缓了小鼠体内的肿瘤生长。在小鼠肿瘤模型中证实了甘露糖的治疗效果后，研究人员又考虑到在化疗的基础上让小鼠服用甘露糖进行辅助治疗，他们惊奇地发现，甘露糖增强了化疗的治疗效果，不仅进一步地缩小了小鼠体内的肿瘤体积，还延长了“患癌”小鼠的生存寿命1。
今年，复旦大学研究团队又发现了甘露糖抗癌的新手段-调控免疫检查点分子PD-L1。什么是肿瘤免疫检查点呢？我们知道，当外界细菌、病毒等异物入侵或体内细胞死亡、癌变都会激活人体的免疫功能，免疫系统被激活后便会发挥作用，清除这些“异己分子”。同时，为了避免免疫系统过度激活，对身体的正常组织细胞“滥杀无辜”，我们的身体内存在着一套“免疫检查点分子”。PD-L1就是我们体内的一种重要的免疫检查点分子，它能够和免疫细胞表面的PD-1分子结合，向免疫细胞发出“刹车”的信号，避免免疫细胞对正常细胞的杀伤（图二）。然而，我们体内的这套刹车系统被狡猾的肿瘤细胞钻了空子，肿瘤微环境中的T细胞负责杀伤肿瘤，肿瘤细胞会通过高表达PD-L1分子向T细胞释放“刹车”信号，抑制T细胞的活性，从而躲开免疫系统的杀伤。图二 T细胞上的PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1结合（图片来自于网络）
PD-L1分子是一种富含糖基化修饰的蛋白质。复旦大学研究团队发现，甘露糖能够通过调节PD-L1分子的糖基化，破坏PD-L1蛋白的稳定性，从而促进PD-L1分子的降解。那么，当肿瘤细胞中高度表达的PD-L1分子被甘露糖降解掉，肿瘤细胞是不是就不能迫使T细胞“刹车”了？研究人员通过实验证实了这个猜想：用甘露糖处理过的肿瘤细胞，更容易被T细胞杀死；在小鼠肿瘤模型中，口服甘露糖能够促进T细胞对肿瘤的浸润和杀伤，抑制肿瘤的生长，将甘露糖和免疫检查点抗体药物联合使用，进一步地促进了T细胞对肿瘤的浸润和杀伤，并且大大延长了“患癌”小鼠的生存寿命2。
03
吃蔓越莓能抗癌吗?
前面我们说到，甘露糖存在于自然界的一些水果中，尤其是蔓越莓中甘露糖含量最高（图三）。可能很多人就会想问，吃蔓越莓能预防或者治疗癌症吗? 其实，上述两项研究中给“患癌”小鼠服用的甘露糖浓度高达20%，也就是说每100ml饮用水中就含有20g甘露糖，这个浓度和剂量可以说是非常高的。所以，我们通过吃蔓越莓等水果增加甘露糖的摄入，一定程度上能够提升免疫力，有利于身体健康，但是想要达到抗癌的效果只靠蔓越莓是远远不够的。图三 蔓越莓（图片来自于网络）
同时，我们必须明确一点是，所有治疗癌症的药物都必须经过大量的前期研究和严格的临床试验，来确定科学的用药剂量和给药方式。上述两项关于甘露糖抗癌的研究都是早期阶段的基础研究，在小鼠体内证实了甘露糖的抗癌效果，为各种癌症提供了一种潜在的治疗策略。在后续的工作中，研究人员需要进一步去探究多少剂量，怎样给药的甘露糖对于人体肿瘤具有抑制效果，同时也必须明确高剂量甘露糖对人体是否具有副作用，因此，距离甘露糖成为癌症治疗的临床药物依然有很长的路要走。但是我们有理由相信，随着永不止步的科学探索，人类对抗癌症的战役终将取得胜利。
参考文献：
Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3
D-mannose facilitates immunotherapy and radiotherapy of triple-negative breast cancer via degradation of PD-L1. DOI: 10.1073/pnas.2114851119.
作者简介
张若男 吕雷
代谢分子医学教育部重点实验室
复旦大学基础医学院生物化学与分子生物学系
甘露糖是什么？
图一 甘露糖（左）和葡萄糖（右）的结构式（图片来自于网络）图二 T细胞上的PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1结合（图片来自于网络）图三 蔓越莓（图片来自于网络）
