1973年, Kkzak等首次提出乳酸链球菌素合成可能是质粒调控的, 使用丫啶黄和溴化乙锭(这二种都是细胞质粒的治疗剂) 他们注意到一种从Nis+转化为Nis-频率明显增加。当与不处理培养物中的自发转化频率比较时, 一种菌其自发转化率为0.82%, 而经溴化乙锭和丫啶黄处理后, 转化频率分别增加到9%和77%； 在这些实验中, Nis-不能被优先选择, 因为Nis+和Nis-菌种对质粒消除剂的敏感性是基本相同的。此外, 用亚硝基胍处理Nis-分离物并不能排除质粒消除剂的影响。这表明, 产生乳酸链球菌素的能力通过质粒消除剂对菌株的作用而永久消失了。 乳酸链球菌素合成很可能是质粒控制的(Kozak等, 1974年)。1975年, Fuchs等进一步的实验不能明确地证明乳酸链球菌素是质粒调控的。在八株Nis+菌中, 通过Cscl梯度离心发现其中二株不含共价闭环DNA(CCCDNA), (这是质粒DNA的特性)； 而其中分离到的二株Nis-菌, 只有一种失去了CCCDNA。对这种明显的差别, 作者给出了似乎有理的解释。很明显, 更先进的方法, 如琼脂糖电泳等方面更多的工作是必须的, 以解决这不确定性。
