1 简述
大多数抗生素初级原料药的生产均是通过生物发酵,然后经分离精制而成。提炼生产与一般的化学制药以至化工生产在管路配置的工艺要求是一致的:即保证工艺物料流程顺畅。发酵生产由于生产过程是连续的,且需满足菌种的正常生长、生产要求的环境条件如温度、PH、溶解氧及限制杂菌生长等,因而其管路系统配置有其特殊性,本文将就工艺物料管道、无菌空气系统、灭菌蒸汽系统及阀门选用谈一下自己的设计体会
2 工艺物料管路
微生物发酵是抗生素生产的龙头。目前,抗生素发酵生产的基本工艺一般为:冷冻孢子→斜面培养→摇瓶培养→种子罐种子培养(一般1～3 级) →发酵罐发酵。发酵终了,放罐至提炼。从菌种分离培养开始至发酵放罐的整个生产过程中应始终保持在最适宜的生成环境中,杂菌的存在不利于抗生素菌种生长及整个发酵的生产,因而,发酵系统的无菌保证成了该部分管路设计的基本要求之一。发酵厂房的工艺物料管路按其用途分为培养基进料系统管路、移种系统管路和补料系统管路三种。下面对以上三种管路基本要求分别加以说明。
2. 1 培养基进料管路
第一级种子罐培养基量较少时有时直接在罐内配制培养基。当种子罐和发酵罐培养基量较大一些,一般在配料罐内配制好后用泵输送至罐内。由于培养基消毒灭菌分为连消和实消两种,因而决定了进料管道的配置不同。所谓连消,是指培养基连续进入消毒塔与饱和蒸汽直接混合,瞬时加热至130 ℃左右,经维持罐保温5～8 分钟即达灭菌效果,再经冷却后进而已空罐消毒的种子罐或发酵罐。实消是指将培养基直接打入罐内,然后通入饱和蒸汽使罐内物料温度升到121 ℃左右,罐内保温保压约30 分钟,使培养基连同罐体一起被灭菌。此种方法所需蒸汽负荷较大,但流程较短,操作也较简单,现抗生素行业实消较为常用。不过,许多厂家采取先于配料池中预热物料,再进入罐内实消的做法,以降低较为集中的蒸汽负荷。然而,由于输料离心泵汽蚀现象的存在使得配料池升温不可能太高,这对于降低蒸汽高峰负荷作用有限。若在输料泵后设预热器,可使物料温度升至85～90 ℃再进入罐内实消,这不仅降低了蒸汽负荷,而且由于取消了配料池内的蒸汽系统,改善了配料室环境。早期的进料方式实罐消毒时多为人工手持软管通过人孔加料,近年来随着抗生素发酵罐容积的增大,培养基量也较大,且一般为预热后物料,故多采用固定管路进料。进料管路有时配在罐体上封头,有时位于罐体下部与放料管路共用一个管口,但不论从上部还是下部接管,实罐消毒时的培养基进料管道与罐体连接部分应能保证与罐体同时消毒为无菌状态。
2. 2 移种管路
一级种子罐一般在罐体上封头开接种口接种,该接种口设计时一般为带盖管口,接种时将盖打开,用酒精擦拭消毒或用火焰灭菌后将摇瓶种子液直接倒入罐内。从一级种子罐至次级种子罐及至发酵罐间移种管道,其配置方式一般为管路两端均设置双阀,并于两阀之间接入灭菌蒸汽和放净口,接种管路靠近罐体的阀门与罐体内物料同时灭菌,操作时,灭菌蒸汽从双阀之间进入罐体。每一次种子罐间及种子罐至发酵罐移种操作前,均需对移种管路进行灭菌。
2. 3 补料管路
多数抗生素发酵过程中需向发酵罐中补充培养基或对生产过程影响较大的物料,以满足菌种生产所需的碳源、氮源、葡萄糖等养分及维持PH 恒定和消除泡沫等。由于发酵生产是连续的,多个发酵罐的补料管道一般由补料主管道上接出,而系统主管不可能随每一个发酵罐放罐终止运行,一般在几个罐批后定期灭菌或根据生产情况需要消毒灭菌时才进行补料管道灭菌。因而,补料管道配管时设计时一般采用分支管路设隔断阀的方式进行分割,这样既保证管道能随罐体一起灭菌,又要保证管道单独灭菌操作时不至影响发酵罐的正常生产。
3 无菌空气系统
抗生素发酵生产所用菌种一般为好氧菌,只有保证培养液中一定的溶解氧,菌种才能正常的生长及有效的生产,因此,无菌空气的连续供应是十分必要的。无菌空气一般由空压站供给已除油除水的压缩空气,至发酵厂房压力约0. 2MPa 。压缩空气经车间总过滤器初滤后进入车间,分别经预过滤及精过滤(过滤精度0. 01μm) 进入种子罐、发酵罐。对于由厂区空压站集中供气的发酵车间,由于空气经长距离输送温度降低,相对湿度增大,而总空气过滤器及预过滤器的过滤介质一般均为亲水性滤材,空气中湿度过大会使过滤效率降低,因此,在进车间总过滤器前一般需加设套管加热装置,使空气温度升高至适当温度再进入车间过滤系统。车间内每一级种子罐和发酵罐的空气管路均为独立主管(由车间主管引出的次主管) ,然后分别经无菌过滤后进入单台设备。补料系统用无菌空气一般不与种子罐或发酵罐共用次主管系统,亦由车间主管接出次主管经无菌过滤后至补料设备。考虑到补料系统的运作基本是连续的,设计时应根据生产要求的灭菌频次及补料种类、补料操作特点决定补料用空气过滤器系统的数量。
4 灭菌蒸汽系统
灭菌处理过的培养基和无菌压缩空气是发酵生产的两大基本要素,而蒸汽灭菌系统则是整个生产无杂菌化的有力保障。饱和蒸汽主要用于工艺设备和管路系统(包括空气过滤器) 的灭菌及物料(包括培养基和发酵过程补料) 灭菌。作为灭菌用蒸汽,其接入设备和管路的基本原则就是要使设备及管路在灭菌过程中不留死角,且排气顺畅。况且,由于发酵生产是连续的,而灭菌操作是间歇性的,配管设计时一定要保证灭菌操作时致影响其它设备的正常生产。空气过滤系统由于预过滤器耐温、耐湿性能不足,蒸汽灭菌配置时,一般只对无菌空气精过滤器进行灭菌,而与预过滤器设阀门隔开。
5 阀门选用
发酵系统所用阀门除自控系统外,公用工程管路的手动阀门一般宜选用隔膜阀。这是由于其它类型的阀门阀体较大,阀较重,加重了管路负担,而隔膜阀阀体小,重量轻,操作方便,易于维护。空气阀门在进入总空气过滤器前可选用蝶阀。在过滤器系统及过滤器后宜选用阀体较短的改进的球阀或带有排泄口的抗生素阀。蒸汽阀门建议选用柱塞阀或密封效果较好的抗生素阀。工艺物料阀门除补料自控系统一般选用自控隔膜阀外,其它阀门一般选用改进的短式(仿意大利) 球阀或抗生素阀。所谓抗生素阀,是国内一些厂商根据抗生素发酵行业的生产特点,在截止阀的基础上进行技术改造:增加排泄孔、增强密封性能、减少内部积料、消除消毒死角等以满足发酵生产蒸汽灭菌和放料需要。不过,目前该类阀门尚无统一的国家或行业标准,甚至连代号都不统一,这给设计选用带来一些不便。由于生产的连续性及要满足管路灭菌要求,一般公用系统(冷却水、蒸汽、空气) 分支管路根部设置截止阀,以便于故障处理,而工艺物料放料及移种管路一般设置双阀以利设备和管路分别灭菌操作。
管道设计以满足生产工艺要求为基本原则,本文只是针对抗生素发酵管路系统设计谈一些自己的设计思路和体会。
