PHA在生物医学工程中的应用
摘要：当今社会生物材料在组织工程中占据非常重要的地位，特别是在生物医学工程等一些工业化生产中起着关键性的作用，对人们未来是生活将会带来巨大的影响。本文综述了高分子材料PHA在生物医学工程中的一些应用以及它在这项工程中的发展前景。
关键词：PHA PHB 工业化 生物材料 组织工程 新材料
20世纪生命科学领域中细胞生物学和分子生物学的两大飞跃，使人类对生命本质的认识达到了一个前所未有的高度。随着科学技术的发展，人类为了自身的生存与发展，把对生命科学的研究作为一条主线，不断应用其它现代科学技术，逐渐形成了一门理工医相结合的交叉学科——生物工程。
我们所知道的生命系统是由无数个细胞组成的，每个细胞都包含有成千上百种酶，分别催化着各种各样的生化反应。通常生物合成的高分子有蛋白质、核酸如DNA和RNA、多糖以及磷脂等。然而在近几十年中，由生物合成或利用生物与化学合成法结合得到的另一些高分子材料正在形成研究的热点，而且随着研究成果的逐步商业化，这些高分子材料将对人们未来的生活发生巨大的影响。它们当中具优良生物相容性及生物可降解性的聚羟基脂肪酸（Polyhydroxyalkanoates，简称PHA）和聚乳酸（PLA），以及具有超强性能的聚三亚甲基对苯二酸酯（polytrimethylene terephthalate，PTT）和聚苯（PPP）可称得上这些新型高分子材料的代表，在这里我将对PHA这一中高分子材料做一个简单的综述。
1 聚羟基脂肪酸（PHA）
在微生物细胞，特别是细菌细胞中，大量地存在着一种高分子聚酯─聚羟基脂肪酸（Polyhydroxyalkanoates，简称PHA）。目前已经发现PHA聚酯有至少125种不同的单体结构，并且新的单体被不断地发现出来。由微生物合成的PHA有一些特殊的性能，包括生物可降解性、生物相容性、压电性和光学活性等。另外，根据单体结构或含量的不同，PHA的性能可从坚硬到柔软到弹性变化。PHA有许多潜在的应用前景，国内外都对其进行大量的基础和应用开发研究。最近，清华大学领先在国内外成功地实现了一种性能优良的PHA─3-羟基丁酸和3-羟基己酸的共聚物PHBHHx的工业化生产，为开发这种新型材料的应用提供了原料基础。
PHA家族中由于单聚物、共聚物及共混物种类的众多。同时有具备了多种多样的性能，原则上，PHA能够满足多种人体组织器官的需求，如：心血管系统、角膜胰腺、胃肠系统、肾脏、泌尿生殖系统、肌肉骨骼各系统、神经系统、牙齿与口腔、皮肤等等。目前已经商品化的PHA产品主要有PHB、PHBV和PHBHHx。
已经实现工业化生产的PHA目前只有PHB以及羟基丁酸与羟基戊酸的共聚物PHBV，分别由奥地利林茨化学公司(Chemie Linz AG)和英国帝国化学工业公司(ICI，现在称为Zeneca)在八十年代实现。从1998年以来，清华大学微生物实验室与广东江门生物技术开发中心合作，在国内外首次开发成功了羟基丁酸与羟基己酸的共聚物PHBHHx的工业化生产技术，为这种新型材料的应用开发打下了物质基础。
对于PHA聚合物的生物相容性的研究，主要针对于PHB和PHBV两种聚合物，早期的研究表明，当将这两种聚合物植入体内时，可以引起长时间的急性及慢性免疫反应。以PHB三维泡沫材料作为软骨细胞载体材料，在体外培养过程中，细胞在材料上保持了正常的形态，附着生长迅速，同时分泌软骨特有基质成分，并在动物体内进一步成功和培养出具有三维立体形态及组织学特征良好的新生软骨组织，并且体内移植未见明显免疫排斥反应，另外其材料孔隙率较高，孔径大小适合细胞长入，孔度均匀，具有良好的生物降解性，体内完全降解的时间在三个月左右。但PHBV共聚物还存在机械性能差、细胞结合力弱等问题。为改善这些缺点，有人将可溶性磷酸盐玻璃、HA、磷酸三钙(TCP)等与PHBV组成复合物。可溶性磷酸盐玻璃虽然有助于提高机械强度，但其光滑表面不利于与PHBV的物理结合，且早期溶解率高，释放出大量Na+、P5+和Ca2+，引起较强的组织反应，软组织增生，而新骨生长被抑制。HA可以提供粗糙表面，有利于PHBV与之结合，且HA还具有良好的骨结合力，有利于新骨组织长入，但存在降解难的问题。相比之下，TCP具有较好的生物降解及良好的骨结合力，用TCP作为PHBV的添加剂既有效地增加了机械强度，又提高了骨结合力，对PHBV的降解影响较小。
近年来，一种新型的PHA，聚羟基丁酸己酸酯（PHBHHx）因其良好的物理性能引起了广泛的关注。清华大学微生物实验室发现PHBHHx与PHB在无定形态和结晶态都完全相容，并开发了PHB/PHBHHx共混体系作为新型的组织工程材料。他们的研究表明PHBHHx/PHB共混体系呈现比传统组织工程材料PLA更好的生物相容性，其中PHBHHx的生物相容性比PHB更优越。培养在PHBHHx/PHB共混支架上的软骨细胞不但能够生长、增殖，而且保持了正确的分化形态，胞外基质(ECM)中发现大量磷酸钙盐生成，其成分为天然骨及软骨中的主要无机成分羟基磷灰石(HAp)，表明培养在PHBHHx/PHB三维支架上的软骨细胞保持了其正常的生理功能。进一步的研究表明PHBHHx是通过对PHB结晶行为的影响而使共混体系的生物相容性有所提高的。研究中还发现用脂肪酶进行表面处理可以极大增强PHBHHx/PHB体系的生物相容性。
PHA研究的前景展望
PHA的生物相容性和生物降解性使其可以作为体内植入材料包括组织工程材料和药物控制释放载体等。这种特性也可用于农业上包裹肥料或农药的载体，使被包裹的物质在PHA缓慢降解的过程中缓慢释放出来，从而保持长期的肥效或药效，同时减少用药量，延长作用时间，保护耕地的长期可种植性。构成PHA的单体都具有手性，它们是许多药物化学合成的的中间体，有高附加值应用。通过体内合成PHA和体内降解PHA的方法，可以得到许多不同的手性单体。]
随着菌种筛选手段的进一步发展，越来越多的能合成新型PHA的菌种被发现了，从而新的PHA材料也不断地被合成出来。但是，目前对PHA微生物合成的工艺改进远远落后与PHA新材料的开发。
生物材料在组织工程中占据非常重要的地位，同时组织工程也为生物材料提出问题和指明发展方向。由于传统的人工器官（如人工肾、肝）不具备生物功能（代谢、合成），只能作为辅助治疗装置使用，研究具有生物功能的组织工程人工器官已在全世界引起广泛重视。构建组织工程人工器官需要三个要素，即"种子"细胞、支架材料、细胞生长因子。最近，由于干细胞具有分化能力强的特点，将其用作"种子"细胞进行构建人工器官成为热点。组织工程学已经在人工皮肤、人工软骨、人工神经、人工肝等方面取得了一些突破性成果，展现出美好的应用前景。
用生物技术与化学合成方法相结合，可以得到一些单纯用化学或生物的方法无法得到的或用化学合成制造成本过高的新材料，特别是一些具有特殊性能的材料，如生物相容性、生物降解性、光学活性、压电性、导电性和材料的高稳定性等。这些新材料的研究开发，需要材料、高分子、化学、医学、电子、物理、微生物、分子生物学、发酵工程和化学工程领域的专家相互合作，甚至需要工业界的参与，才能产生效果，得到真正有市场应用前景的新材料。
我国目前开展这种对新材料的开发展开的多学科的协同研究还很少。清华大学在"九五"期间，对生物材料聚羟基脂肪酸PHA的微生物合成、发酵生产、高分子性能的研究和应用开发做了多学科协同攻关的很好尝试：由生物、化工、材料、化学和高分子学科组成的攻关队伍经过五年的努力，开发成功了工业化生产新型PHA─3-羟基丁酸和3-羟基己酸的共聚物PHBHHx的技术，并发现了PHBHHx具有比聚羟基丁酸PHB和聚乳酸PLA更好的机械性能和生物相容性，在生物材料和组织工程应用方面有很好的发展前景。
未来新材料的开发，需要开发的终端，特别是工业界提出对材料的要求，生物医学材料是材料科学与工程的重要分支，其最大特点是学科交叉广泛、应用潜力巨大、挑战性强。随着新材料、新技术、新应用的不断涌现，吸引了许多科学家投入这一领域的研究，成为当今材料学研究最活跃的领域之一。在我国，生物医学材料的研究虽然取得一些令人瞩目的成果，但整体水平不高，跟踪研究多，源头创新少。在产业化方面，我国生物医学材料及其制品占世界市场的份额不足2%，主要依靠进口，产品技术结构和水平基本上处于初级阶段。
面对世界生物医学材料研究大发展的浪潮，对于中国这样一个大国，大力发展生物医学材料研究是必须迎接的挑战，也是一次机遇。作者:华南师范大学 美术学院 20040902062 魏媛媛
参考文献：
（1）陈国强 ，《中国生物工程杂志》第22卷第5期；
（2）中国科学院科学时报社社刊2003；
（3）蘇遠志 壮荣辉 生物技术研究中心生医报道"生物技术市场发展趋势" 2002；
