药学院校的生物化学是研究与药学科学相关的生物化学理论、原理与技术及其在药物研究、药品生产、药物质量控制与临床应用的学科。主要含生化与微生物药学两个方向。20世纪中叶以来，许多新理论、新技术迅速进入药学研究领域，如电子学、波谱技术、立体化学、量子理论与遗传中心法则等新概念，使对物质结构、生物大分子的结构与功能和分子遗传学的理论有了深入了解。加之生理学、生物化学与分子生物学的进展，使实验医学有了重大突破，从而为新药的发现提供了理论、概念、技术和方法。到20世纪末药学科学又步入了另一新的发展阶段，其特点是以化学模式为主体的药学科学迅速转向以生物学和化学相结合的新模式。因此生物化学与分子生物学在当代药学科学发展中起到了先导作用。为此美国将“NIH药理学科规划”从1993年3月起改为“药理及生命有关的化学学科规划”，其中与生命科学相关的化学研究占到1/3以上。我国药学工作者必须据此更新观念，有准备地迎接新世纪的挑战。
1 生物新药的研究与先导化合物的深入发现［1］
开发新药的物质可来自天然资源与合成的化合物，从众多候选化合物中发现具有进一步研究和开发价值的物质，即先导化合物是研究新药的起始步骤。一旦发现新的先导化合物，再对其分子进行简化、改造、修饰或优化，即可发现与创制具有新型结构及特殊药理作用的新药。从天然产物中发现先导物是新药研究的一个重要方面。尤其是治疗疑难重症的药物更寄希望于天然产物。目前从天然产物中寻找防治肿瘤、艾滋病、抗病毒、溶栓等药物是新药研究的热门课题，从各国传统药中寻找先导物也受到很大重视。
在现有上市药物中，属于天然来源的约占1/4，由于分离技术和结构测定技术的进步，对许多含量低、结构复杂的化合物已能得到纯品，确定其化学结构。现已开发出多种受到临床上重视的新药，如三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、10-羟基和9-氨基喜树碱以及由鬼臼毒素衍生出来的VP-16和VM-26等抗肿瘤药物，还有新型抗疟药青蒿素和治疗卵巢瘤等实体瘤的新药紫杉醇以及冠心病防治药银杏黄酮、内酯等。
微生物药物主要包括抗生素和微生物代谢产物。人工半合成抗生素、微生物酶抑制剂和免疫调节剂是当前微生物药物的主要发展方向。在现有微生物药物研究中，抗细菌、抗真菌、抗癌、杀虫等药物所占比例相近，合计约占50%，其它生理活性物也约占50%，其中抗癌类，包括抑制蛋白激酶C、抑制肿瘤血管新生作用；在循环系统领域药物包括拮抗内皮素、抑制磷酸二酯酶、抗血小板凝集作用；降血脂类，包括抑制胆固醇酰基转移酶、抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶；还有抗炎、抗过敏、免疫抑制剂、抗艾滋病毒等活性物质。
已上市的生化药物有500多种，还有100多种临床诊断试剂。主要有氨基酸类、多肽蛋白质类、核酸类、多糖类、脂类和细胞生长调节因子等。最近在肝细胞生长因子、脑活素、蚓激酶、蛇毒抗栓酶、低分子量肝素、UTI(尿胰蛋白酶抑制剂)、肺表面活性物质(PS)和抗菌肽等方面的研究都取得突出成果，尤其是神经肽和细胞生长调节因子的研究进展更为迅速。已发现的神经肽达50种，成为神经生物学最活跃的研究领域之一。已发现的细胞生长调节因子达100多种，如EPO，tPO，G-CSF，M-CSF，GM-CSF，EGF，NGF，IL-2，IFN，TNF，BDGF等均已在临床应用。从天然产物中寻找具有特殊活性的微量多肽蛋白作为发现新药的先导物正方兴未艾，如水蛭素，蜂毒多肽，蜱抗凝肽和犬钩虫抗凝肽ACAP等均为新型溶栓药物的研究热点。
海洋药物的研究也是新药开发的活跃领域。美国国立肿瘤研究所每年筛选3万个新的抗癌化合物，有5%来自海洋生物。海洋动物提取物中有10%具有抗癌活性，3.5%海洋植物提取物有抗癌和细胞毒活性。已发现的3万多种海洋生化物质，主要具有抗癌、抗菌、抗病毒、抗艾滋病、降压、防治冠心病、免疫调节与抗衰老等作用。FDA已批准抗肿瘤药物海鞘素、MLD(manoaliede)和AIF(SCDI鲨鱼软骨提取物的新生血管抑制因子)以及海葵素(PIX)(新型强心剂)进入临床试验研究。
众多的天然产物除可直接开发成为有效的生物药物外，尚可由天然活性物质的深入研究找到结构新颖的先导化合物，设计合成新的化学实体。通过对此类先导化合物的结构与功能的研究可获得大量的有效信息以供设计和研究全新的化学实体。如人体内新的活性多肽的不断发现，使传统的生理调节基础理论发生变化，进一步深化了对某些疾病的病理机制的认识，为新药设计开辟了新途径。从动物与人体的呼吸系统内发现多种神经肽，表明呼吸功能除受肾上腺素能神经和胆碱能神经的调节外，还受非肾上腺素能和非胆碱能神经的调节。此类神经调节系统的递质主要是神经肽。结果从心房中分离到心钠素、从大脑中分离到脑钠素，均具有强大的利尿、利钠、降压和调节心律作用，为寻找心血管系统药开辟了新领域。
以天然产物为先导物，通过组合化学技术合成大量结构相关物质，建立有序变化的化合物库供药物筛选与药效关系研究。如根据脑啡肽结构，将除去半胱氨酸以外的19种氨基酸任意合成6肽库，合成了总肽数达52128400种，从中筛选鸦片拮抗剂，得到3种强活性多肽。用组合化学法合成筛选了65536种硫代磷酸八聚核苷酸。应用组合化学技术超大量合成和筛选的基本原理是在蕊片或合成株等固相表面上进行原位合成和原位筛选。除肽类及寡核苷酸外，多糖类及小分子化合物的组合化学合成法也取得进展。通过生物新药的研究，结合组合化学技术，为扩大分子多样性，发现先导化合物，创立新的化学实体找到了一条强有力的新途径。
2 重组DNA技术开创了制药工业新门类
现代生物技术是通过生物化学与分子生物学的基础研究而快速发展起来的。医药生物技术起步最早、发展最快，世界已有2000多家生物技术公司，其中70%从事医药产品的开发。预测到2000年世界生物技术药品的总销售额将突破600亿美元，年增长率达24%。到2003年世界药品市场的销售额预测为2500亿美元，基因工程重组蛋白类药品的总销售额至少占10%。美国已批准30多个生物技术药品上市，还有143种生物技术药物和疫苗正在进行临床试验，另有472种处于不同研究阶段。有资料表明，从1982年重组人胰岛素上市至1991年10年间仅批准该类药品用于治疗21病种，而近3年新批准用于治疗的病种已达13个，说明生物技术药品的审评速度加快，生物技术工业总体日趋成熟，正在由风险产业变成以商业为动力，以市场为中心的产业［2］。
应用生物技术已有可能产生几乎所有的多肽和蛋白质，基因工程技术的应用已使新药研究方法和制药工业的生产方式发生重大变革。
2.1 第一代和第二代生物技术药品［3］
第一代基因工程药物是针对因缺乏天然内源性蛋白所引起的疾病。应用基因工程技术去扩大这类多肽蛋白质的产量以替代或补充体内对这类活性多肽蛋白质的需要，主要是以蛋白质激素类为代表的，如人胰岛素、胰高血糖素、人生长激素、降钙素、生长激素(somatropin)及α-EPO(Epoetinalfa)等。第二代基因工程药物是根据内源性多肽蛋白的生理活性，应用基因工程技术大量生产这些极为稀有物质，以超正常浓度剂量供给人体，以激发它们的天然活性作为其治疗疾病的药理基础，主要是以细胞生长调节因子为代表的，如G-CSF，GM-CSF，α-IFN，γ-IFN和tPA等。
在实际应用中，基因工程药物受到一定限制，如口服应用时生物利用度低，会受到消化酶的破坏，在胃酸作用下不稳定，在体内半衰期较短等，因此只能注射给药或局部用药。为了克服这些缺陷，已开始改为合成这些天然蛋白质的较小活性片段，即所谓“多肽模拟”或“多肽结构域”合成，又叫“小分子结构药物设计”。这类药物可口服，有利于由皮肤、粘膜给药，用于治疗免疫缺陷症、HIV感染、变态反应性疾病、风湿性关节炎等，其制造成本也更低。这种设计思想也已应用于多糖类药物、核酸类药物和模拟酶的有关研究。小分子药物设计属于第二代结构相关性药物设计，所设计的分子能替代原先天然活性蛋白与特异靶相互作用［4］。
2.2 蛋白质分子设计与蛋白质工程药物
蛋白质的分子设计就是有目的地为制造蛋白质工程药物提供设计方案，应用蛋白质工程技术已获得多种自然界不存在的新型基因工程药物，如CD4，IL-2与毒素结合的杂合蛋白和PIXY321等。蛋白质工程药物的分子设计主要有以下方法。
2.2.1 用突变技术更换活性蛋白的某些关键氨基酸残基，如将天然IL-2的125位cys点突变为ser所得的125S-IL-2不会形成二聚体，比活高，热稳定性好，体内半衰期延长，是我国首创的基因工程药物。
2.2.2 通过增加、删除或调整分子上的某些肽段或结构域或寡糖链，使之改变活性，生成合适糖型，产生新的生物功能，如将E.coli表达的tPA的A链F，G，K13个结构域除去，只留下A链的K2结构域和B链，从而失去肝细胞识别的A链非糖链的依赖结构，结果半衰期从5.6min上升到11.6min～15.4min，这种小分子tPA基因进一步在真核细胞表达，使tPA带糖链结构，其体内半衰期可达20min～25min。
2.2.3 将功能互补的两种基因工程药物在基因水平上融合。这种“择优而取”的嵌合型药物，其功能不仅仅是原有药物功能的加和，还会出现新的药理作用。如IL-6与IL-2融合表达产物CH925除具有IL-6与IL-2的活性外，还可以提高不同级别红系祖细胞的生长。又如GM-GSF/IL-3融合蛋白PIXY321对GM-CSF受体亲和力与天然GM-CSF相同，而对IL-3受体的亲和力却比IL-3高，而且PIXY321在较低EPO条件下能够刺激红系祖细胞BFO-E的形成［5］。
对表达产物的后修饰也是改善蛋白质工程药物药理作用的有效手段。如PEG修饰能有效地改善多肽蛋白质类药物的免疫原性，增加稳定性，延长体内半衰期，减少毒副作用等。PEG-腺苷脱胺酶已投放市场，PEG-天冬酰胺酶，PEG-IL-2，PEG-SOD，均已进入临床。
应用重组DNA技术表达人源性抗体或将抗体小型化(如Fab抗体，单链抗体、单域抗体，分子识别抗体等)，与非人源化抗体和完整抗体相比，其免疫原性弱，穿透力强，表达效率高。所以人源化抗体药物和小型化抗体靶向药物正成为肿瘤治疗，自身免疫性疾病，器官移植排斥和艾滋病防治药物的又一研究热点。
3 应用生物技术改造传统制药工艺
微生物发酵是制药工业生产微生物药品的重要手段。微生物转化是利用微生物产生的特异酶来完成特定的生化反应，使有机物转变成工业产品。微生物可产生多种酶，催化几十种化学反应。如能利用单一酶专一催化某一化学反应，就可以减少或防止其它酶促反应的发生，有利于减少副产物的产生和提高产品产率。利用酶转化法，尤其是应用固定化生物反应器改进制药工艺，已在有机酸、氨基酸、核苷酸、抗生素、维生素和甾体激素等领域取得显著成效。如用酶转化法生产L-天冬氨酸、L-丙氨酸、L-色氨酸的收率可达100%，5-羟色氨酸，L-半胱氨酸收率各为80%，在6-APA，7-ADCA，GSH，FDP，L-肉毒碱，L-麻黄素中间体等产品的生产也已获得成功。应用固定化微生物细胞生产抗生素也在土霉素、青霉素、柔红霉素、赤霉素和利福霉素等品种中取得进展。
对于菌种改良，传统技术曾经并还继续发挥作用，但进一步大幅度提高有赖于定向选育方法，再结合原生质体融合和重组DNA技术。已有10种以上抗生素的结构基因被克隆，其中包括放线紫红素、次甲基霉素及红霉素完整的生物合成基因簇。采用重组DNA技术已使顶头孢霉的头孢菌素C产量提高15%，使链霉素、卡那霉素、新霉素的产量得到了不同程度的提高。利用PCR技术构建重组质粒已成功地选育出L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-丝氨酸等高产菌株。应用固定化丝氨酸羟甲基转移酶工程菌生产L-丝氨酸，每升反应液含丝氨酸超过400g，从丝氨酸与吲哚合成色氨酸，每升反应液中色氨酸达200g。
在抗生素产生菌的克隆研究中，主要采用①克隆生物合成基因与关键酶基因。②通过基因转移产生杂合抗生素。③沉默基因的激活。在微生物次级代谢产物合成途径中有些酶对底物的专一性不是特别强，因此将两种合成途径相近的抗生素生物合成基因进行重组，使之合成与二亲株的产物不同的所谓“杂合”抗生素已有一些成功的报道，如将放线紫红素(actinorhodin)生物合成的act基因分别转移到美达霉素(medermycin)和石榴菌素(granaticin)产生菌中进行表达，获得了新化合物美达紫红素A(mederrhodinA)和双氢石榴紫红素(dihydrogranatirhodin)。最近又通过靶基因定位断裂作用改变了Saccharopolysporaerythreus的红霉素生物合成结构基因，使之产生6-去氧红霉素。
通过诱变、自然接合和原生质体融合等方法均可以激活沉默基因。东京大学大岳等用溴化乙锭处理聚醚类抗生素产生菌，获得了全新结构的新抗生素(curromycin)，将链霉素产生菌突变株与istamycin产生菌进行种间原生质体融合也得到结构全新的indolizomycin。
从理论上说，各种微生物生化反应均有可能在制药工业获得应用，尤其在重组DNA技术广泛应用之后，原先难于进行的化学反应都有可能通过基因克隆技术增强表达，放大应用，特别在一般化学反应不能或难于进行的工业领域，如手性化合物的合成，多肽、蛋白质、酶与多糖类的生产。而且这些都是可以迅速再生的天然资源，而无耗竭之虞。因此生物技术的突破与应用将使传统制药工艺发生划时代的变革。
综上所述，生物化学与分子生物学是现代药学研究的基础，它将对各类药物的研究和生产如生物药物、抗生素、合成药物以及天然药物产生深远的影响，实践已经证实和并将继续证实这一点。
