1 生物技术制药工业发展动态
生物技术与生物制药联合企业的发展正日益全球化，在生物技术企业发展中美国位居世界榜首。正在研究开发的生物技术药物品种63%在北美，25%在欧洲，7%在日本，5%在世界其它地方。生物技术药品市场45%在美国，28%在欧洲，37%在世界各地，我们通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进一步表明欧美在生物技术的研究开发中占有很大比重。见表1［1］。
表1 世界生物技术专利分布
地区或国家
生物技术专利
/%
药物专利
/%
人DNA序列专利
/%
美国(USA)
59
51
40
欧洲(Europe)
19
33
24
日本(Japan)
17
12
33
其它(Other)
5
4
3
总计(Total)
100
100
100
生物技术工业经过25年努力，创造了35种重要治疗药物，年销售额已超过70亿美元。全球已有生物技术制药公司2000多家，其中美国有1300家，欧洲有700家。1997年美国的生物技术研究与开发费用为76亿美元、欧洲为18亿美元。生物技术产业为美国创造了12万个就业机会，在欧洲提供了2.75万个就业机会，而且未包括其相关支撑产业与制药行业。已有20%的美国生物技术制药公司股票上市，也有相当比例的欧洲生物技术制药公司的股票上市，获利的生物技术公司正在逐年增加。
有10大因素影响生物技术产业的发展投资决策，包括市场机遇、专利保护、协调环境(如新药审批速度)、市场竞争、消费者接受程度、劳工技能、技术转换机制、资金运作、研究和开发的水平与规模及对发明创造的支持途径等。美国为此出台了一系列优惠政策，如专利保护期由17年延长到20年，专利申请后即生效。FDA加快新药审批速度，由1986年的35个月加快到1996年的16个月。税收与科研投入也有较多优惠政策，因此新药上市速度明显加快，1986年FDA批准20个新药，1996年批准了56个新药，从而促使美国主要制药公司的市场资本自1990年以来已猛增4倍多［2］。
到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Geneticsinstitute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。如Epogen排名第15位，Neupogen排名第24位，Procrit排名第26位，Humulin排名第31位。进入各个研究阶段的生物技术药物品种数目已超过非生物技术药物。生物技术药物已占有美国药品销售额的10%，1997年总销售额为80亿美元，从1993～1995年，年增长率分别为18.9%，17.5%和14.8%。生物技术药品销售额还会急剧上升。迄今已有大约75个生物技术药物通过审批进入市场，其中有些是同种药物的不同剂型。已有6种生物技术药物年销售额超过5亿美元但还没有一种生物技术药物进入世界药品销售额的前10名［3］。
已经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。据美国PhRMA协会生物技术组织报告，1995年16种主要生物技术药物的总销售额为68.62亿美元，见表2。
表2 16种生物技术药物销售情况
生物药品名称
适应性
年销售额(亿美元)
抗CD3MAb
移植排斥
0.80
DNase
囊性纤维变性
1.11
EPO
贫血
16.50
因子Ⅷ
血友病
2.50
G-CSF
嗜中性白细胞减少症
9.36
葡萄糖脑苷酯酶
Gaucher氏病
2.15
GM-CSF
骨髓移植
0.41
GPⅡb/ⅢaMAb
血管造形术中血凝块
1.30
B型肝炎疫苗
B型肝炎
10.00
人生长激素
生长不良，肾功能不全
4.50
人胰岛素
糖尿糖
7.00
人白细胞介素-2
肾癌
0.40
α-干扰素
癌症，肝炎
7.00
β-干扰素
多发性硬化
2.55
γ-干扰素
肉芽肿病
0.04
tPA
心力衰竭/栓塞/中风
3.00
总计
68.62
估计到2000年将有100种生物技术药品上市(1994年18种)，总销售额超过200亿美元。重点品种有EPO(22亿美元)，hHG(15亿美元)，insulin(14亿美元)，GM-CSF(13亿美元)。1996年又上市7个新品种：因子Ⅶa(Novo公司，血友病)，GonalF(Aras-serono公司的folitropinalfa,生殖过程)，Puregon(organon公司的follitropinbeta生殖过程)，Humalog(Lilly公司的insulinlispro糖尿病)，Avonex(Biogen公司，甲肝疫苗)，Nateplase(三井/持田公司的溶栓药)，和(ReteplseBoehringerMannhein的溶栓药)。
2 未来10年的生物技术药物
生物技术药物(biotechdrugs)或称生物药物(biopharmaceutics)已广泛用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传疾病。生物技术药物的原始材料是细胞及其组成分子。重点是应用DNA重组技术生产的蛋白、多肽、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等，主要产品类型为疾病治疗剂、诊断试剂、预防药物与兽用治疗剂。据Parexel′spharmaceuticalR&Dstatisticalsourcebook报告，已有723种生物技术药物正在进行通过FDA审批(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，还有700种药物在早期研究阶段(研究与临床前)，有200种以上产品已到最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)。根据ConsultingResourcesCorporation统计，生物技术药物的销售规模将从1996年的100亿元扩大到2006年的320亿美元。治疗药物平均年增长16%，诊断药物年增长9%，将达到40亿美元。
在284种开发的生物技术药物中有2/5用于多种肿瘤的治疗，如脑瘤、直肠癌和乳腺癌。发展最快的是基因治疗剂，美国FDA已批准100多个基因治疗方案进入临床试验。基因治疗的主要对象是囊性纤维变性、癌症、艾滋病及Gaucher′s症。phRMA主席GeraldJMossinghoff预言，再过10年，生物技术将使许多老年性疾病得到治疗，是新药“黄金时代”的新开端。
开发中的生物技术疫苗迅速增加，年增加品种达44%(达66种)，用于癌症、艾滋病、类风湿性关节炎、镰刀形贫血、骨质疏松症、百日咳、多发性硬化症、生殖器疱疹、乙型肝炎及其它感染性疾病。最近生物技术药物还试用于普通感冒、帕金森氏症、遗传性慢性舞蹈症。
快速基因测序技术的进展，使诊断工具日益专一、快速，检测有关疾病的发病基因使疾病诊断进入一个新阶段。如hMLHI基因与30%继发性肿瘤相关，P53基因涉及到近一半的肿瘤。Alzheimer′s高胆固醇症与精神分裂症基因诊断研究也已取得进展。有些疾病，如肿瘤与心脏病是多基因性的疾病，因此一种疾病一种药物的治疗模式已愈来愈行不通，针对个体发病的基因型差异选用特殊治疗手段将会诞生新的医药市场。10年内基因操作将从占近代疾病检查中的0.5%扩大到占全部诊断检查的8%，到2000年基因操作将达到20亿美元的市场效益。今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。主要涉及下列医疗领域［5］。
2.1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。有一种肿瘤疫苗已进入Ⅰ期临床，其工艺是从患者中取出肿瘤细胞，导入GM-CSF基因，在患者化疗后，用此疫苗进行连续治疗。
基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验［6］。其中之一是Bryostatins，它是一种天然产物，为大环内酯化合物，由海洋生物苔藓虫分离获得。人工合成的化合物为仿胶原蛋白含羟胺结构的小分子化合物，已进入临床试验的有BB-94和BB-2516，前者水溶性较差，后者水溶性良好，可供口服使用［6］。
2.2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。它是一种神经促进因子，有助于帕金森氏患者保持脑功能和延长寿命，还在加紧研究促进神经生长因子分泌的小分子作为这类疾病的有效治疗剂。GDNF(胶质细胞源神经营养因子)是由胶质源细胞株(glial-cell-line)产生的促神经生长的因子，已在进行临床试验，结果表明GDNF能保持帕金森氏症患者的脑细胞活性。
神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。
美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。
2.3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。LaJolla公司研制的LJP394用于治疗红斑狼疮已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。LJP349是一种具有抗原决定簇基因的DNA片段，能与β细胞表面抗体结合。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。
应用蛋白质工程技术构建融合蛋白，产生多种新型免疫活性分子，如CH925是IL-6/IL-2的融合蛋白，除具有IL-6与IL-2的活性外，还具有促红系细胞形成活性。又如PLXY321是GM-CSF/IL-3的融合蛋白，它对IL-3受体具有更强亲和力，且具有EPO功能。
2.4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′sReopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。Michigan医学中心应用基因疗法去阻止冠脉栓塞也很有特色。
基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。1995年美国在研的100个临床研究项目中，有597个课题与基因转移有关。基因治疗用于治疗肿痛、肝炎、艾滋病、老年痴呆、帕金森氏症和遗传性疾病，如囊性纤维变性、镰刀型贫血、血友病、风湿性关节炎、哮喘和高胆固醇血症等。估计到2000年基因治疗可形成70亿美元的收入，美国已有30多个基因治疗公司，如NIH与JohnsHopkins大学合作发现P53肿瘤抑制基因不仅能抑制DNA复制，而且也能刺激受损DNA修复。今后10年，基因治疗会形成一个大市场。
转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床，预计2001年上市。用转基因绵羊生产人乳铁蛋白，预计2000年可进入市场。将霍乱菌B蛋白基因转入马铃薯所得霍乱疫菌，每天食用100g，7d即可获得免疫力。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。
3 下一个10年的热门药物生物技术
生物技术药物的创新性正在进一步提高，1997年比1996年有关生物制药公司向FDA申请的新化学实体(NCE)又增加了两倍。在下个10年这些热门技术可以促进更多新药的诞生，这也是生物技术在制药领域的研究热点。今后10年对生物技术药物的创新与发展具有重大影响的10大关键技术及正在开发的生物药物品种类型［7］，见表3、表4。
表3 10大热门生物技术
技 术
新颖性
技 术
新颖性
组合化学
成熟领域
前导物综合鉴定技术
新生技术
药学基因组科学
发展领域
核糖酶
新生技术
蛋白质工程
发展领域
抗体酶
新生技术
基因治疗
发展领域
药物设计与人工智能
新生技术
技术
糖类治疗剂
发展领域
功能抗原
新生技术
表4 正在研究开发的生物技术药物类型
领 域
开发药物品种
领 域
开发药物品种
单克隆体
78
人生长激素
5
疫苗
62
组织纤溶酶原激活剂
4
基因治疗
28
凝血因子
3
白介素
11
集落细胞刺激因子
3
干扰素
10
促红细胞生成素
2
生长因子
10
SOD
1
重组可溶性受体
6
其他
56
反义药物
6
总数
284
重组药物的新剂型研究对生物技术制药工业的产业化也具有重大推动作用。尽管已有许多重组药物在临床广泛应用，但对它们的剂型研究却显得很不够。
此外，这类药物在口服时存在生物利用度低，物理化学稳定性差，体内半衰期短等缺点，致使它们常常只能采用频繁地注射给药，其使用与保存也十分不便。通过剂型改良可以克服这些缺点。对提高疗效，减少不良反应十分有效。应用可降解的多聚物将重组蛋白类药物制成缓释放微囊是一种有效的新剂型。蛋白质稳定剂的研究也促进了这类剂型的发展，如每月使用一次的人生长素长效制剂已进入临床。这种制剂的优点是剂量小，给药次数少，使原先难于商品化的品种进入工业化。常见的缓释微囊剂型有固体制剂与液体制剂，见表5［5］。
表5 重组人体治疗蛋白生物可降解制剂的稳定性
A.蛋白质微囊液体剂型
蛋白质
稳定策略
包封率/%
蛋白质释放
γ-干扰素
蛋白质与海藻糖进行乳化
＞90
未报道
生长激素
蛋白质与海藻糖进行乳化
92～98
30d＜75%
促红细胞
羟丙基-β环状右旋糖苷和牛
84
32d，＞40%
生成素
血清白蛋白
神经生长
与羧甲基右旋苷和牛血清白
＜60
未报道
因子
蛋白进行乳化
GM-CSF
无
未报道
生物活性蛋白
释放
神经生长
与明胶一起乳化
未报道
免疫反应与生
因子
物活性释放
超过30d
白间素-1
与牛血清白蛋白一起乳化
未报道
＜50%生物活
性超过20d
胰岛素
无
＜40
未报道
大脑神经
与多聚物一起乳化
未报道
生物活性释放
因子
超过30天
B.蛋白质微囊固体剂型
蛋白质
稳定策略
包封率/%
蛋白质释放
促红细胞
蛋白质与(NH4)2OS4复合冻
100
99%
生成素
干
神经生长
无
94
未报道
因子
α-干扰素
与锌制成蛋白微囊复合物
未报道
免疫活性蛋白
释放
生长激素
蛋白与海藻糖、甘露醇
100
未报道
生长激素
与锌制成蛋白微囊复合物
97
在28d，98%
β-干扰素
无
100
在体内5周
50%生物活 性释放
内皮生长
无
100
在21d、93%
因子
转化生长
蛋白与去矿物质的骨质和甘
未报道
生物活性释放
因子-β
露醇复合冻干
85%
胰岛素
无
90
未报道
白介素-2
与人血清白蛋白乳化
未报道
35d，回收生
物活力100%
总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。
