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用均匀设计法考察庆大霉素的通氨补料工艺

   日期:2011-01-12     来源:发酵工业网    作者:发酵网    浏览:1128    评论:0    
  
庆大霉素是由小单孢菌产生的广谱抗生素,多年来其发酵单位一直停滞在1000一1300u/ml,与其它抗生素比较,发酵单位没有更大的突破。近年来,在抗生素的生产过程中,通氮工艺日益被人们所认识。据行业内部报道,青霉素、链霉素、四环类抗生素等均采用了通氨补料工艺,发酵单位效价均有不同程度的提高。庆大霉素的通氨补料也曾有过报道,但只报道了对组分的改善,我们力图在发酵单位效价方面能有所提高。

  均匀设计方法是一种新的试验设计方法,是将数论和多元统计相结合的产物,它适用于多因素多水平的试验设计。以往对抗生素发酵配方的考察多采用正交设计方法,它所需试验次数至少为n2(n为水平数),在进行多水平的试验时,其工作量很大。而采用均匀设计所需试验次数只是n次,既避免了大工作量,又可利用电子计算机方便、快速、准确地得到定量的信息。是目前制药及其它行业考察工艺条件的一个行之有效的方法。

  根据文献调研及预试验结果,确定考察的因素及其范围如下:

  A:KNO3(%)* 0.01—0.05

  B:(NH4)2SO4(%) 0.01—0.05

  C:CaCO3(%) 0.2—0.6

  D:玉米粉(%) 1.0一2.0

  E:通氨量(m1/30ml) 0.6一1.0

  F: 黄豆饼粉(%) 1.5一3.5

  * 注:%=g/100ml medium

  注:通氨时间为24,36和48h

  将A,B,C,D,E,F六因素的考察范围分成3个水平,并分别循环3次拟合成10水平,列入表1内。

表1 因素水平表

 

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

A

0.01

0.03

0.05

0.01

0.03

0.05

0.01

0.03

0.05

0.01

B

0.01

0.03

0.05

0.01

0.03

0.05

0.01

0.03

0.05

0.01

C

0.2

0.4

0.6

0.2

0.4

0.6

0.2

0.4

0.6

0.2

D

1.0

1.5

2.0

1.0

1.5

2.0

1.0

1.5

2.0

1.0

E

0.6

0.8

1.0

0.6

0.8

1.0

0.6

0.8

1.0

0.6

F

1.5

2.5

3.5

1.5

2.5

3.5

1.5

2.5

3.5

1.5

  选择U11(1110)表,根据其使用表的规定,选取其中的1,2,3,5,7,10列,同时去掉最后一行,组成U10(106)表。把A,B,C,D,E和F六因素分别放在U10(106)表的6列上面,将对应的各因素的各水平填人表内,试验方案就安排好了,如表2所示。

表2 U10(106)试验方案及结果

A

B

C

D**

E

F

结果*

相对值

1

1(0.01)

2(0.03)

3(0.6)

5(2.0)

7(0.6)

10(1.5)

1.001

2

2(0.03)

4(0.01)

6(0.6)

10(1.0)

3(1.0)

9(3.5)

0.941

3

3(0.05)

6(0.05)

9(0.6)

4(1.5)

10(0.6)

8(2.5)

1.013

4

4(0.01)

8(0.03)

1(0.2)

9(1.0)

6(1.0)

7(1.5)

0.946

5

5(0.03)

10(0.01)

4(0.2)

3(1.0)

2(0.8)

6(3.5)

1.178

6

6(0.05)

1(0.01)

7(0.2)

8(2.0)

9(1.0)

5(2.5)

0.999

7

7(0.01)

3(0.05)

10(0.2)

2(2.0)

5(0.8)

4(1.5)

1.078

8

8(0.03)

5(0.03)

2(0.4)

7(1.5)

1(0.6)

3(3.5)

1.178

9

9(0.05)

7(0.01)

5(0.4)

1(1.5)

8(0.8)

2(2.5)

1.107

10

10(0.01)

9(0.05)

8(0.4)

6(1.0)

4(0.6)

1(1.5)

0.969

对照号

1.000

 

  * 注:结果为三批平均值;

  ** 注:D的水平经过调整。

  按照表2一8一13中安排的条件安排试验,将每个试验号的结果分别填入表2一8一13后面的结果栏目内。

将表2一8一13中各因素的各水平对结果进行逐步回归处理。得回归方程式如下:

y=1.49+0.94A一2.76B一0.40C+0.033D一0.51E十0.044F (2—8一11)

R=0.9885 F=21.33 S=0.0248 N-10

查表得=8.94 F> F检验通过(α=0.05)。

  分析上述方程,可以看出:A,D,F项前面的系数均为正值;B,C,E项前的系数为负值。因此,若要使y(单位相对效价)最大,在考察范围内A,D,F应取最大值;B,C,E应取最小值。即优化条件为:A=0.05,B=0.01,C=02,D=2.0,E=0.6,F=3.5。代入上式,得:=1.200。即计算的优化号的单位相对效价为1.200。其区间估计为y=士Uα·S,α=0.05时,查表得Uα=1.96。代入上式,得:y=1.200士0.048。即在优化条件下安排试验,优化号的单位相对效价应在1.152一1.248之间。

  按优化条件配制发酵培养基,进行发酵试验,优化号的单位相对效价实际值为1.177。在预测范围之内,发酵单位效价比对照组提高了17.7%。

 
     
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