杨玉淮
（河北宇泽化工科技有限公司总经理）
从20世纪40年代以来，每5年就有一种新的抗寄生虫药物开发上市。使用剂量从 Phemothiazine (1940s) 的60mg/kg到Oxfendazole (1970s) 的5mg/kg， 由此可见每种新药的药效提高约50%，1979年的日本北里大学和美国默克公司合作开发出了一种抗生素——阿维菌素，使抗生素的药效比同时代的药效提高了25倍，使用剂量从mg/kg降低到了µg/kg级，开辟了抗寄生虫药的新纪元。
通过对活性物质的分离提纯，再经X射线衍射13C-NMR和质谱分析表明，阿维菌素是一种16元大环内酯类化合物，在C-13位上有两个相连的夹竹糖苷基。默克公司的科学家发现阿维菌素系列产品是集农药、兽药和医药为一体的新型抗生素药，被专家誉为继青霉素之后又一类对人类做出巨大贡献的产品，具有杀螨、杀虫和杀蠕虫的活性，所以投入巨资进行工业化开发。默克公司一直是阿维菌素最大的生产厂家，后来有实力的国内外的大公司纷纷跟进，目前已商品化的有阿维菌素（Abamectin）、伊维菌素（Ivermectin）、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐（ Emamectin bemoate）、乙酰氨基阿维菌素（Eprinomectin）和道拉菌素（Doramectin）等，其中阿维菌素为天然发酵组分的混合物，后4种药物则为阿维菌素的化学结构改造产物，改造后的新化合物克服了原母体化合物阿维菌素的某些不足，在防治范围，杀虫活性和对人畜及环境毒性等方面有了进一步的提高和改善。随着人们生活水平的提高以及对绿色食品的呼唤，生物农药在当前农药市场中倍受青睐，权威人士预测21世纪将是生物农药的世纪。据报道欧洲生物农药从1997年1亿美元的销售额上升到2004年1.69亿美元。Avermectins是当前生物农药市场中最受欢迎和具激烈竞争性的新产品。本文对阿维菌素及其衍生物的研发动态做一综述，仅供国内的同行参考。
1.阿维菌素
阿维菌素(Abamectin)是由 Sterptomyces avermitills 所产生，其为链霉菌素的一种，属灰色链霉素，阿维菌素存在于发酵液的菌丝体中，经过过滤弃去滤液，滤饼用乙醇提取后脱糖、浓缩、结晶可得到阿维菌素精品 （含AbamectinB1≥95%），母液经脱溶后得到油膏（含AbamectinB1 3%-9%）。
阿维菌素为天然发酵组分的混合物，共8个组分：A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b，主要有4种即A1a、A2a、B1a和B2a，其总含量≥80%；对应的4个比例较小的同系物是A1b、A2b、B1b和B2b，其总含量≤20%。目前市售Avermectin农药是以abamectin为主要杀虫成分(Avermectin B1a+B1b，其中B1a不低于90%、B1b不超过 5%)，以B1a的含量来标定。自从1991年害极灭(abamectin)进入我国农药市场以后，Avermectins农药在我国的害虫防治体系中占有较重要地位。 Avermectins在我国目前有10余家企业生产。目前市售的Avermectins系列农药有阿维菌素、伊维菌素、乙酰氨基阿维菌素和甲胺基阿维菌素苯甲酸盐等。精品阿维菌素是一种白色结晶粉末，熔点为155-157℃由于其结构上无酸性或碱性官能团，其在一般条件下稳定，在PH=5-9时不会分解（见光会发生分解）。
Avermectins是一种神经毒剂，其机理是作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GA-BA)，促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡。因其作用机制独特，所以与常用的药剂无交互抗性。
据报道，除GABA受体控制的氯化物通道外，Avermectins还能影响其他配位体控制的氯化物通道，如Ivermectin可以诱导无GABA能神经支配的蝗虫肌纤维的膜传导的不可逆增加
同时，阿维菌素拥有良好的层移活性，层移活性指的是Avermectins在喷施后能渗入作物叶片组织中，在表皮薄壁细胞内形成药囊，长期贮存，所以Avermectins有较好的持效期。因为其良好的层移活性，使得Avermectins对害螨、潜叶蝇、潜叶蛾以及其他钻蛀性害虫或刺吸式害虫等常规药剂难以防治的害虫有高效。Avermectins在土壤和水中易降解，并在土壤中被土壤吸附，不会淋溶，无残留，不会污染环境；在生物体内也无积累和持久性残留，所以Avermectins应属于无公害农药。 Avermectins还可以通过土壤微生物分解成具有更高活性的衍生物，如对于植物线虫产生的杀虫作用国外默克公司一直是阿维菌素最大的生产厂家，生产能力为200t/Y，生产技术水平一直处于国际先进水平。国内现有阿维菌素生产厂家十几家，年生产能力为200-800 t/Y，但各个生产厂家的技术水平不尽相同，差距主要集中在发酵的染菌率和效价。国内生产厂家的效价一般都在3500µg/ml左右，个别厂家达到4000µg/ml以上，染菌率一般在10%以下，个别厂家达到3%以下。最近据报道,某研究所新培育出活性更高的菌种，效价可达到8000µg/ml，各个生产厂家对此高度关注，此技术如果工业化会使国内的阿维菌素整体生产技术水平得到极大的提高，有望达到国际先进水平。
国内生产的阿维菌素有50%用于其下游产品的生产，30%用于出口，20%用于配制各种制剂。由于欧盟2003年12月31日的农药禁令，320种包括杀虫剂、杀菌剂和除草剂在内的农药在欧盟市场上将禁止销售，而且将涉及到禁止含有有毒化学成分残留的的农产品的进口，同时，美国和日本等国家也会纷纷仿效，进而出台相一致的政策，这样就给生物农药让出了巨大的市场空间。而阿维菌素作为目前主要的生物农药品种呈现供不应求的状态，从而直接导致了2004年3月以来，阿维菌素的价格从900元/kg左右一直盘升到2300元/kg左右。目前开发阿维菌素的新剂型成为国内研发的热点，其剂型种类很多，如乳油、微乳剂、可溶性粒剂、微胶囊等，其制剂的使用量巨增，已得到国内外市场的认可，尤其是发展中国家，如泰国、巴基斯坦、印度的进口量每年都呈上升趋势，可见阿维菌素具有极其广阔的发展前景。
2.甲氨基阿维菌素苯甲酸盐
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐（简称甲维盐），商品名procloim(banleptm)。是一种超高效绿色杀虫剂。甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是由阿维菌素经化学半合成而得，阿维菌素系列产品在医药、农药、兽药领域广泛应用，被誉为是继青霉素之后的又一次药物革命。而从阿维菌素B1a出发，经化学改性合成的甲维盐，与母体阿维菌素相比，活性提高了10-1000倍，具有超高效、广谱、近无毒、无残留、不产生抗药性的特点。被业内认定将取代其他杀虫剂成为21世纪杀虫剂主导产品。甲维盐杀虫剂目前世界上工业发达国家已广泛用于粮食、经济作物和蔬菜害虫的防治。甲氨基阿维菌素是通过抑制害虫运动神经内的氨基丁酸传递使害虫几小时内迅速麻痹、拒食、缓慢或不动，且在24-28小时内死亡，是目前最高效的绿色农药。甲氨基阿维菌素的作用方式以胃毒为主兼有 触杀作用，对作物无内吸性能，但能有效渗入施用 作物表皮组织，因而具有较长残效期。对防治棉铃 虫等鳞翅目害虫、螨虫、鞘翅目及同翅目害虫有极 高活性，且不易使害虫产生抗药性，与其他农药无 交叉抗性，对于其他农药已产生抗性的害虫仍有高 效。在土壤中易降解、无残留，不污染环境，在常 规剂量范围内对有益昆虫及天敌、人、畜安全，可与大部分农药混用。
目前，国内甲氨基阿维菌素的生产能力达到150～200t/Y，产品的含量不等，多为60%～70%、另有80%、90%、95%等几个标准。甲氨基阿维菌素为白色或类白色结晶性粉末，熔点141-146℃，溶于丙醇和甲醇中，微溶于水（在PH=5-6的水中的溶解度为300ppm），不溶于正己烷，对紫外光不稳定，其产品需要遮光、密闭保存。
阿维菌素的结构式中含有三个-OH，这三个-OH 分别是C″4-OH 、C″5-OH、C″7-OH，其中只 有C″4-OH和C″5-OH发生变化，因C″7-OH不活 泼，其结构不发生变化，加入保护剂将C″5-OH进行 结构保护，使之不参加反应，加入氧化剂将C″4-OH 氧化成C″4=O，将所得的氧化产物用醋酸异丙酯溶 解，向溶液中加入胺化剂进行胺化反应，反应完毕 得到亚甲胺基，再向其中加入还原剂得到甲胺基以 上得到的是含有带保护剂的甲胺基，然后加入脱保 护剂将C″5-OH的保护脱掉，得到含量低的游离甲胺 基，然后将得到的低含量的游离甲胺基进行洗提浓 缩，得到高含量的游离甲胺基，最后加入苯甲酸在 一定的溶剂情况下得到高含量的甲胺基阿维菌素苯 甲酸盐。
国内甲氨基阿维菌素苯甲酸盐有两种生产工艺路线，一种是用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护剂，用草酰氯作为氧化剂。再用CH3NH2作为胺化剂来合成甲胺基阿维菌素的工艺路线，另一种是氯甲酸烯丙酯作为保护剂用二甲基亚砜，四甲基乙二胺和苯基酰二氯共同做氧化剂，再用七甲基二硅氮烷作为胺化剂来合成甲氨基阿维菌素的工艺路线，由于第一条工艺路线在实施时有一定的难度：原料不易得到、收率较低、反应控制条件苛刻、工艺流程长、产品质量较低，所以目前国内绝大多数厂家是用第二种工艺路线生产。其生产关键技术在于氨化、还原、脱C5-OH保护工序。
现国内厂家已经突破了此关键技术，各生产厂家甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的生产技术水平基本相当，竞争十分激烈，价格也由2003年12000元/kg降到2005年的3500元/kg，已处于微利阶段，但是通过市场的竞争，技术也在不断的进步，以阿维菌素计甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的总收率已达到75%，远远高于国外文献报道的技术水平（文献报道中收率为55%），这充分显示国内甲氨基阿维菌素的整体技术水平已达到国际先进水平.
据了解，最近出现了阿维菌素经过生物酶法，转化为甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的新技术，并且取得一定效果，如果此技术能够实现工业化生产，将大大提高产能，且生产安全，环境污染少。我国的小麦、蔬菜、烟草、棉花 种植面很大，且鳞翅目害虫发生危险较重。目前国家在禁用或限用一批高毒、剧毒农药，而甲胺基阿 维菌素苯甲酸盐是高效生物杀虫剂，以特有的环保功能，符合国家重点鼓励发展产业政策。甲胺基 阿维菌素苯甲酸盐市场前景被行业内专业人士看好。
3.伊维菌素
伊维菌素是由阿维菌素在均相催化剂三-（三苯基膦）氯化铑催化加氢制得，使用的溶剂是甲苯、异丙醇、正丁醇或乙醇等，加氢压力为3～5kg/cm2，目的是通过提高压力来降低催化剂的用量。由于伊维菌素对各种生命周期的大部分线虫均有作用,对线虫和节肢动物的寄生虫具有卓越的灭杀活性，故而在世界范围被广泛用于畜牧业和宠物保健上，其作为兽药的用量非常大，现在国内生产阿维菌素的厂家都有伊维菌素产品，生产能力为200t/Y左右。伊维菌素是一种白色或黄色结晶性粉末，溶于甲醇、酯和芳香烃中，不溶于水，本品22，23-二氢阿维菌素B1a不少于90%，22，23-二氢阿维菌素B1a+B1b不少于95%，其产品需要遮光、密闭保存。国内产品都能达到EP标准。有的厂家还能达到USP27标准，这为进入国际市场开辟了通道。由于伊维菌素的生产成本主要受均相催化剂三-（三苯基膦）氯化铑价格的影响，近期价格一支高居不下，致使伊维菌素的生产成本为2200～2300元/kg，市场竞争十分激烈，各厂家都在加强技术进步，提高其产品的竞争力。据了解，降低催化剂的使用量，已成为各生产厂家取得技术突破的重点，个别厂家已经取得了突破性进展。
4.乙酰氨基阿维菌素
乙酰氨基阿维菌素是由阿维菌素经化学半合成而得，主要经C5-OH保护、C4”=O，再用六甲基二硅氮烷做氨化剂生成亚胺，用硼氢化钠和乙醇还原成胺，脱下C5-OH保护，可得到游离的氨基阿维菌素，再经乙酰化可得到乙酰氨基阿维菌素，乙酰氨基阿维菌素的生产收率为50%（以阿维菌素计），基本与国外文献报道持平，近年来，有的企业采用另一种更高效的催化剂形成亚胺、还原、脱C5-OH保护直接得到乙酰氨基阿维菌素，这样可省略乙酰化工序，使收率提高到55%，生产成本得到降低，值得合成技术人员的关注。由于乙酰氨基阿维菌素可用于动物产乳期和哺乳期的终生用药，作为兽药的社会用量非常大，发展前景极其广阔，现在国内生产乙酰氨基阿维菌素的厂家有3～5家，其生产能力总共5t/Y，乙酰氨基阿维菌素是一种白色结晶性粉末，其B1含量大于90%，现已有小批量出口，由于乙酰氨基阿维菌素的生产装置与甲氨基阿维菌素的生产装置基本通用，所以国内外市场一旦扩大，有甲氨基阿维菌素装置的生产厂家稍加投资改造就可生产乙酰氨基阿维菌素，这会加剧乙酰氨基阿维菌素市场价格的竞争，但是此产品具有其他药物不具备的优势（动物产乳期和哺乳期的终生用药）因此，乙酰氨基阿维菌素有着极其广阔应用和开发前景。
5.道拉菌素
道拉菌素 (Doramectin) 本品是在阿维菌素C-25位上连接环己烷基而成 (即25-环己烷AVM—B1a)，被认为是阿维菌素家族中最优秀的抗虫药物，它在美国、巴西、阿根廷、委内瑞拉和新西兰等国家使用于杀灭一种蠕虫，有效率达99．5%，对有些幼虫有效率可达100%。
道拉菌素的给药方式有两种：口服或皮下注射。它的驱虫活性主要是由于药物引起谷氨酸控制的氯离子通道的开放，从而导致膜对氯离子通透性增加。氯离子又可引起神经元休止电位超极化。使正常的电动电位不能释放。神经传导受阻，最终引起虫体麻痹死亡。
这种新型化合物较阿维菌素活性有更高效应，且具持久、安全、用量低等特性，已取代阿维菌素成为当今最佳抗杀体内外节肢动物和蠕虫类寄生虫的药物。
道拉菌素是一种白色结晶性粉末，分子式为C50H74O14 ，分子量为899.11，熔点为116～119℃ ，商品名dectomax。
道拉菌素的制备不同于其他3个阿维菌素结构改造物，其系阿维菌素发酵过程中加入环己烷羧酸盐，就可得到C-25位置上的连接环己烷基,再经过滤、提取、脱糖、结晶而得。不必将阿维菌素提取后再进行化学反应，故它的制备方法更为简单，无需添置新的化学反应装置，因此工业化的可能性更大。
目前浙江海正药业已有产品面市，其他厂家都在加紧跟进，可见其在寄生虫的防治中有着广阔的开发和应用前景，足以显示此产品的市场有巨大的发展潜力，现在制约各生产厂家的技术难点在于其发酵单位低，生产成本较高。
国内阿维菌素的生产能力在不断的增大，明显已超过了国内需求。在激烈的社会竞争中，阿维菌素的价格势必会下跌，针对这种形式，扩大防治对象，不断开发出新的品种如：甲氨基阿维菌素、伊维菌素、乙酰氨基阿维菌素和道拉菌素等产品不失为拓展市场的有效解决途径之一。
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