导读：本文根据近期在本站论坛和QQ群中广大网友的要求，特别推荐此文，帮助大家更深入的了解和研究。更多相关文献包括辅酶Q10的具体实验，生产的介绍， 也发布到本站的文献分站：维生素--其他栏目中，欢迎下载。
4 国内外研究与开发情况
辅酶 Q10 是一种重要的药物和保健品，关于辅酶 Q10" 的生产工艺在国内外引起极为广泛的重视，生物提取法是世界上最古老最基本的生产工艺，一段时间以来这曾经是辅酶 Q10" 唯一的生产方法，但是生物提取法由于动植物中辅酶 Q10含量低，各种化学成份复杂，并受原料来源限制（主要从动物新鲜肝脏中提取），因此产品成本高，价格昂贵，规模化生产受到了一定限制。由于辅酶 Q10" 的用途的逐渐推广，国内外一直没有停止对辅酶 Q10" 生产技术的研究和探索，二十世纪八十年代初期日本实现了从烟叶中提取茄尼醇为原料合成生产辅酶 Q10"，至使辅酶 Q10" 成本大幅度下降，这对于辅酶 Q10" 的应用、普及和推广起到了重要的推动作用。半化学合成法现在技术上比较成熟，已实现了工业化，产品成本低，价格适中。但是使用半化学合成法生产的产品虽然在价格上有优势，但在使用上比用生物提取法生产的产品有较大的差距。原因在于生物提取法生产的是天然的、无机的产品，易于被人体吸收转化，而化学合成法生产的是人工化学合成的有机产品，生物活性极差，不易被人体吸收，难以充分必挥辅酶Q10" 的药理作用。
关于辅酶 Q10" 化学合成方法一直是国内外研究的热点，近半个世纪来，经历了无数专家的研究与探索，主要分从两个方面入手进行的：其一是母核化合物上引入癸异戊二烯醇基(decaprenol)，另一种方法是首先于母核化合物上引入较短的侧链，然后再引入所期望的长链。
4.1 侧链直接引入法
这类方法合成辅酶 Q10" 的三个关键问题是：(1)反应过程中聚异戊二烯链中双键构型如何保持；(2)防止反应过程中侧链副反应的发生；(3)聚异戊二烯链部分与母核化合物高产率的结合。
1959年Ruegg等人报导了利用式(1)所示路线合成辅酶Q10。虽得到了产物，但产率只有20%，且由于茄尼醇制得的烯丙基化试剂是顺、反异构体的混合物，需分离，因此此方法的应用受到了限制。
1972年，Sato等人报导了利用式(2)所示路线合成辅酶Q10，其中第 4步反应用 Ni作催化剂，并对两个酚羟基加以保护，一定程度上提高了偶合的产率28%。这种合成路线的主要问题在于酸性条件下，烯丙基部分的不稳定性从而难以保持双键的构型。
1979年Naruta等人报导了将异戊二烯部分制成锡烷，利用锡烷的强亲核性与醌反应，并以BF3OEt2催化剂，在低温条件下(-78~-60度)反应。最后得到了几何构型较满意的产品(E/Z=85/15)但产率以异戊二烯锡烷计算也只有51%，合成路线见图3。随后Naruta又将他的方法推广到VK1，VK2合成上。
从以上几条合成路线可以看出，此类方法用母核化合物与聚异戊二烯基化合物反应，这一关键步骤产率都不太高。因此，这种合成策略不能说很理想。
4.2 侧链延长法
这类合成辅酶Q10策略的关键问题是：(1)短侧链与母体化合物高产率的偶合；(2)延长短侧链时双键几何构型的保持。
早在于1978年，Terao就利用辅酶Q7合成辅酶Q10，因原料辅酶Q7价格十分昂贵，所以此路线实用价值不大。
1979年，该小组利用式(4)所示路线进行了很有成效的合成，该路线所用原料价廉易得，反应条件较温和，侧链与母核化合物高产率结合(90.9%)，是步骤繁多的链式合成造成总产率的下降。
1982年Sato 等人对上述的路线以及所用的试剂都做了不同程度的改进，如式(5)所示，其中最后一步的产率可达83%，双键的几何构型也很满意(E/Z=100/0)。
由于式(4)，式(5)中在去(对甲基)苯磺酸基和进行氧化的产率都不大理想，Mohri小组对此作了大量的研究，于1986年报导了他们的成果，去(对甲基)苯磺酸基反应中以LiHBEt3作还原剂，以PdCl2(dppp)作催化剂，产率为86%，Ag2O作氧化剂，产率为94%(E/Z=95/5)，整个路线如式(6)。
以上三种方法类似，都先在母核上增加一个异烯，再增加一个由茄尼醇制得的化合物。1988年Eern和Keinan开发的以香叶醇为原料的辅酶Q10全合成路线，利用茄尼醇合成辅酶Q10是造成Q10 价格昂贵的主要原因。他报导的方法路线简单，原料易得，中间体易制备，产率高，是很有前途的合成方法。路线如式(7)。
除上述两大类合成路线以外， Yoshizawa也报导了利用重排法合成辅酶Q10，如式(8)。
1977年发达国家实现了微生物发酵法生产辅酶Q10，近几年微生物发酵提取法得到了长足的发展，这种全新的生物工程方法，既综合了生物提取工艺和化学合成工艺两种方法的优点，又克服了它们的缺点，因此是最令人瞩目的有希望实现工业化的方法。微生物发酵提取法实现工业化生产主要有两个方面要求：(1)要求有稳定的规模化生产工艺的高质量辅酶Q10的菌种；(2)要求有高精度分离仪器的技术。
日本是世界上最早也是最主要的辅酶Q10生产国。据统计，全球90%的辅酶 Q10来自日本。辅酶Q10产量最高的两家日本公司是“日清制粉”和“协和发酵株式会社”。
我国从二十世纪七十年代开始进行辅酶Q10的技术研究，并很快建设了几条生物提取法生产线，主要从猪心肌中提取，目前国内采用生物提取工艺生产辅酶Q10单位主要有北京制药厂、泰州生物化学制药厂、青岛生物化学制药厂、杭州制药厂、长沙生物化学制药厂、浙江天台县制药厂、贵阳生物化学制药厂、个旧生物化学制药厂、太原市生物化学制药厂、大同市生物化学制药厂等十几家企业。总生产能力在600公斤左右。
我国是世界上主要的烟草生产国，我国有大量不能用于卷烟的废次烟叶，未得到利用，造成环境污染和资源浪费。早在二十世纪七十年代后期我国就开始着手进行废烟叶提取茄尼醇的研究与开发工作。
二十世纪九十年代初期，我国投入了大量的精力进行辅酶Q10新工艺的研究，并取得了可喜的成果。河南大学烟草化学科技开发研究所与商丘烟草精细化工厂合作共同研究开发了利用烟草提取茄尼醇，在多年研究的基础上，于 1996年元月正式实现工业化，可以年产100吨含量大于15%的茄尼醇粗品和 20吨含量为大于75%的茄尼醇精品，为我国辅酶Q10的工业化生产打下了良好的基础。
华南农业大学也对从烟草提取茄尼醇进而合成辅酶Q10进行了多年的研究，并申请了专利。
1998年底我国第一条半合成工艺辅酶Q10生产线在江苏海门通联化工有限公司投产，使用国内生产的茄尼醇和进口的3，4，5-三甲氧基甲苯为原 料，使之成为国内合成辅酶Q10的唯一制造商，这条生产线年产10吨辅酶Q10，打破了我国辅酶Q10长期依赖进口的局面。
2000年底，关于辅酶Q10母环的研究也取得了可喜的成果，华东理工大学使用对甲基苯酚为原料，经过溴代、醚化合成3，4，5-三甲氧基甲苯技术开发成功，并在山东潍坊建成了一条100吨/年生产线，这必将推动我国辅酶Q10的工业化进程。
2003年云南陆良云大通发生物产业有限公司从废弃烟叶中提取茄尼醇粗品、精品、纯品，进而合成辅酶Q10的技术研制成功并建成工业化生产线。该生产线已具备连续、稳定年产3吨辅酶Q10的规模，2003年 3月25日: 由陆良云大通发生物产业有限公司承担的从废弃烟叶中提取茄尼醇半合成辅酶Q10研究项目，通过云南省科技厅组织的专家验收鉴定。
南方迈迪森药业有限公司在1999和2000两年中用进口辅酶Q10原料药试生产的胶囊投放市场，取得了良好的销售业绩，2002年该公司承担了国家“双加”工程项目：“年产3 吨半合成辅酶Q10原料药及制剂”。目前我国市场上的进口辅酶Q10售价高达每吨1850万元，而该公司的生产成本仅为每吨980万元，2004年该公司拟投资3350万元将辅酶Q10的生产能力提高到10吨/年。
山东潍坊三强集团有限公司于1999年成功开发了高科技新产品-茄尼醇（90%以上），从 2002年 开始研究利用90%以上茄尼醇产品继续研究开发辅酶Q10生物技术，2004年得到科技部中小企业创新基金的支持。
5 市场情况
日本是世界上最早也是最主要的辅酶Q10生产国。据统计，全球90%的辅酶Q10来自日本。而辅酶Q10产量最高的两家日本公司为 “日清制粉”和“协和发酵株式会社”。在日本辅酶Q10已成为上市药物，但在美国和欧洲市场上，辅酶Q10却只能以“食品添加剂”的名义销售。据有关部门估计，由于近几年来美国国内形成了真正的天然保健品热，辅酶Q10在美国市场上年销量达到30吨以上，增长率为15-20%。1997年辅酶Q10的全球销售额为3.20亿美元，而美国约占其中一半（1.6亿美元左右）。含辅酶Q10的营养保健品与其它天然保健品一样可在美国的超市、食品连锁店和药店里自由出售，无需医生处方。由于辅酶Q10效果确切，故很受西方消费者欢迎。去年消耗辅酶Q10原料最多的国家（地区分别为美国、日本、西欧与澳大利亚。由于辅酶Q10的药用和保健功能，目前在世界上供不应求。
目前国际市场上用微生物发酵提取法生产辅酶Q10小包装每克售价在30美元以上，国内企业用半化学合成法生产的辅酶Q10，同样的包装售价每克70元（人民币）以上。
我国辅酶Q10的应用开发非常活跃，我国在医药行业，辅酶Q10的针剂、胶囊、片剂都有生产，据了解我国生产辅酶Q10胶囊的就有北海南方迈迪森药业有限公司、广东华南制药厂、广州明兴制药厂、河南华利制药厂、华北制药集团有限责任公司尼克美制药有限公司（广东）、宁波亚太生物技术有限责任公司、山东莱阳生物化学制药厂、山东兖州生物化学制药厂、上海长城生化制药厂、上海第九制药厂、上海福达制药有限公司、上海衡山药业有限公司、上海九福药业有限公司 、上海普康制药厂、上海利生制药厂、上海美优制药厂、上海中华制药厂、新疆华世丹药业有限公司、浙江尖峰药业有限公司等30多家企业。据了解，我国2004年消耗辅酶Q1026.8吨，其中大部分产品是从国外进口的，国内市场缺口较大。另外近几年国外不少国家和地区向我国外贸寻求辅酶Q10，据中国医药保健品进出口总公司介绍国际市场对我国的辅酶Q10 的需求量在40吨 / 年以上。
另一方面，我国是世界上茄尼醇生产能力较大的国家，许多国家大量从我国进口茄尼醇粗品（17%含量），进行深度加工到精品及纯品，以此为原料合成辅酶Q10后，又销往中国、欧洲及全世界，赚取高额利润。我国拥有比较充裕的辅酶Q10原料资源优势，因此在我国发展辅酶Q10生产具有广阔的发展前途。
6 辅酶Q10及其中间体发展建议
我国的辅酶Q10生产业面临国内、国际两个市场的挑战。国内市场要求辅酶Q10生产企业不断增加生产能力，提高质量，降低成本；国际市场面临国外大的医药集团的激烈竞争，特别是日本对世界市场的长期垄断。我国辅酶Q10生产业应着重解决以下问题：
6.1 加快产业技术进步
我国茄尼醇的生产能力已经达到100吨/年(折百)，但辅酶Q10产量不到20 吨，其主要的原因是目前国内的辅酶Q10合成技术不够完善，尽管近几年国内科研机构在这方面做了不少的努力，而且取得了许多可喜的成果，但是在工业生产过程中还存在不少的难题，国内大专院校、科研机构应该加强联合，相互取长补短，共同提高我国的辅酶Q10产业技术水平。国家也应该选择合适的机遇组成科研联合体，加大投入共同提高我国的辅酶Q10合成技术。缩短我国在辅酶Q10生产技术上同世界的差距，从而提高我国的辅酶Q10产量，以满足国内外市场的需求。
另外，笔者认为国内要在微生物发酵法生产辅酶 Q10技术上实现大的突破，国内的技术已非常接近工业化水平，有条件的企业应考虑与有关科研机构组成联合体，共同研究开发，使这项技术尽快实现工业化，提高我国辅酶Q10产品在国际市场上的竞争力。
6.2 大力发展生产
目前我国的辅酶Q10供不应求的局面可能还要维持一段时间，国内有条件的企业应该尽快投资开发辅酶Q10，特别是产烟大省云南、河南、山东等地，应该充分发挥资源优势，优先考虑上马从废烟叶提取茄尼醇进而合成辅酶Q10生产装置，增大我国的辅酶Q10生产能力。伴随着国内微生物发酵法生产辅酶Q10技术的日渐成熟，有条件的企业可以考虑采用微生物发酵法生产辅酶Q10，以满足国内外市场的需求。新上装置生产规模以年产8-10吨为宜。
6.3 加大辅酶Q10应用开发，寻求新的用途
辅酶Q10是一种代谢激活剂和天然抗氧剂，在医药和保健品领域具有广泛的用途，但我国目前对于辅酶Q10的用途的开发力度不够，近几年来，世界医药界正在不断拓展辅酶Q10的新剂型和新用途。据了解，辅酶Q10的片剂已有效地用于圆形脱发症、肺气肿的治疗。根据近年来国内外对辅酶Q10在医疗和保健领域应用效果资料显示，辅酶Q10在生命的延续和提高免疫系统方面有着不可替代的作用和广阔的应用前景。最近，美国商家为提高辅酶Q10 的生物利用率，正在开发新的产品，比较有代表的是Twin lab公司生产的 “高级辅酶Q10”；辅酶Q10在护理方面的应用也得到开发，如：Nive公司开发的Visage系列防皱霜和Q-Pharma公司生产的Q-DENT牙膏等。国内应该加强辅酶Q10的应用开发，借鉴国外的成熟应用先例，寻求辅酶Q10的新用途，以期促进我国的辅酶Q10产业的发展。
6.4 要重视茄尼醇新技术的研制和开发
我国是烟草大国，具有生产茄尼醇的原料优势，一定要加强对茄尼醇提取技术的研究与开发，在降低成本、提高产量上下功夫，提升我国茄尼醇生产技术水平，为我国辅酶Q10的生产提供原料保障。要加大对茄尼醇应用技术的研究，不断开发茄尼醇在医药合成领域的应用。另外要注意从马铃薯叶中提取茄尼醇技术的研制与开发，扩大茄尼醇的原料资源。
