王革非 综述
（汕头大学医学院2005级博士研究生班，汕头，515041）
摘要：端粒是染色体末端由重复DNA序列和相关蛋白组成的一种特殊结构，具有稳定染色体结构及完整性的功能，会随染色体复制与细胞分裂而缩短。端粒酶是一种核糖核蛋白，能以自身RNA模板合成端粒DNA，为细胞持续分裂提供遗传基础。由于端粒和端粒酶与细胞衰老、肿瘤发生等密切相关，成为研究热点。随着对端粒酶认识和研究的深入，出现了一些新的实验现象和结果，表明端粒酶除了维持端粒长度这一核心功能外，在DNA修复、促进细胞存活、抵抗细胞调亡以及促进细胞复制与转化等方面也具有值得关注的表现。端粒酶新功能的研究进展，为该领域未来的研究提供了新的思路和方向，为客观认识端粒酶及其应用提供帮助。
关键词：端粒；端粒酶；TERT；DNA修复；抗调亡；增殖
New Functions of Telomerase
Abstract: Telomeres are a specialized structure in the end of chromosome which consists of the repetitive DNA sequence and binding proteins. Telomeres are essential for maintaining genomic integrity, and progressively shorten with genome replication and cell proliferation. Telomerase is a ribonucleoprotein complex responsible for the elongation of telomeres, and supplies genetic basis for cell’s persistent proliferation. As close relations with aging and cancer, telomeres and telomerase were in the spotlight of research. With research going deeply, some new phenomena and results were revealed and indicated that telomerase has some new functions in DNA repair, cell survival, anti-apoptosis and cell proliferation and transformation. The new functions of telomerase are helpful for future research and its application.
Keywords: Telomeres; Telomerase; TERT; DNA Repair; Anti-apoptosis; proliferation
端粒(telomeres)是染色体末端独特的天然结构，它是由简单重复（simple repeats）的DNA序列及相关的结合蛋白组成的复合物[1]。端粒起着稳定染色体结构，保护染色体的完整性，防止染色体相互间发生融合和重组，使正常的染色体末端区别于受损的DNA双链，从而避免激活DNA损伤应答机制（Triggering cellular DNA damage checkpoint responses），调节细胞生长和决定细胞生命[2]。由于DNA复制存在5’末端复制缺陷问题（5’-terminal replication problem），导致了细胞的染色体末端的端粒DNA会伴随着染色体的复制与细胞分裂出现渐进性的丢失（progressively shorten）。
端粒酶是一种自身携带模板的核糖核蛋白（ribonucleoprotein , RNP），能够利用自身RNA为模板合成端粒DNA。人的端粒酶至少由三个组分构成，端粒酶RNA（Telomerase RNA Component, TR）、端粒酶逆转录酶（Telomerase Reverse Transciptase，TERT）和端粒酶相关蛋白1（Telomerase associated protein, TEP1），其中TR和TERT是端粒酶发挥作用的核心组分，分别提供模板和逆转录合成端粒DNA。它的核心作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度，为细胞具有不断复制提供遗传基础。[3]
由于它们与衰老、肿瘤、干细胞等生命现象的密切联系，对端粒及端粒酶的研究成为热点领域。1990年，有些学者提出了端粒假说：即细胞随着有丝分裂次数的增加，端粒逐渐缩短，当其缩短到一定程度，细胞停止分裂进入永生化Ⅰ期，即M1期。此期大部分细胞在p53基因调控下将衰老死亡，仅有少部分细胞通过病毒癌基因的整合或p53、Rb等抑癌基因的突变使细胞逃脱死亡，再继续分裂50代左右，端粒长度缩短到危机点，细胞进入永生化Ⅱ期，即M2期。绝大部分细胞因为端粒极度缩短不能维持其功能而死亡。某些细胞，如肿瘤细胞和干细胞等，存在着端粒维持机制，使得细胞摆脱了复制性衰老遗传机制的制约，从而获得永生化。很多研究表明，这种机制通常是依赖于端粒酶的激活来实现的[3]。随后关于端粒酶的众多研究和实验结果证明了这一假说以及端粒酶维持端粒功能的理论，端粒酶的角色也逐渐清晰起来。
然而，随着研究的深入，在研究的过程中出现了一些新的实验现象和结果，发现端粒酶的功能似乎不仅仅是延长端粒，在DNA修复、促进细胞存活、抵抗细胞调亡以及促进细胞复制分裂等方面同样有令人关注的表现。同时，端粒酶及其核心组分TERT和TR，在一些实验中表现出无法解释的现象和问题需要去进一步探索。目前关于端粒酶的研究进展综述如下。
1． 抑制端粒酶活性治疗肿瘤：非端粒依赖的快速途径
端粒"有丝分裂分子钟"的角色是确认无疑的，维持端粒长度是细胞持续增生的必要条件。绝大多数人类正常细胞中，端粒酶的活性是被抑制的，而在人类肿瘤组织细胞中，90%以上的具有端粒酶的活性。在过去的二十多年里，很多研究者的实验已经证实端粒长度维持机制和端粒酶积极参与了人类肿瘤的发病机制。于是，利用端粒酶抑制剂来进行肿瘤的治疗成为一种可能。[3]
根据传统的对端粒酶的认知，肿瘤细胞高表达端粒酶来维持端粒长度，如果抑制了端粒酶活性，肿瘤细胞的端粒则不会继续延长，成为一种没有端粒遗传基础的细胞，当药物处理过的细胞继续分裂至端粒无法保护染色体末端时，细胞则会因为染色体的失稳、融合而最终走向死亡，这在端粒酶抑制实验中已经证实。
然而在某些实验中出现出乎预料的结果。端粒酶的活性被抑制后，肿瘤细胞生长迅速被抑制，然而端粒长度并不是出现复制性缩短，而是表现为端粒的迅速降解或没有变化。
2003年，Kraemer K等人[4]利用反义寡核苷酸（AS-ODN）来抑制膀胱癌细胞EJ28的TERT活性，当TERT的表达被抑制后，细胞的端粒酶活性降低，细胞复制增殖立刻出现降低，并伴随着端粒的迅速缩短。Shay JW对此文章提出了评论，认为这种现象可能是端粒酶抑制剂AS-ODN本身破坏了端粒的T环结构（T-loop），而引发了端粒的快速降解，或者细胞本身的端粒就非常短，也可能存在其它未知的机制[5]。Zhang XQ等人[6]利用腺病毒载体装载眼癌94产物（Retinoblastoma 94 produces，Rb94），将这种产物转染至膀胱癌细胞和永生化的膀胱上皮细胞后，细胞出现快速的端粒降解、染色体的恶化和Caspase依赖的调亡现象，而该产物转染正常细胞则没有上述现象的出现。Zhang XQ，Shay JW和Gilley D等人认为，可能是通过端粒酶具有的一种未知的机制介导的端粒降解[2] [5] [6]。
与端粒迅速降解相反，Saretzki G等人[7]利用核酶来抑制卵巢癌细胞系的TERT表达，转染核酶后三天，端粒酶活性被抑制，细胞也大量死亡，而端粒没有发生缩短。当利用该核酶对正常细胞进行处理时，正常细胞的生长则没有受到影响。Saretzki G可能存在"快速追踪"（fast-Track）机制，当端粒酶减少时，肿瘤细胞会发生快速的生长抑制并可能通过调亡途径诱导死亡。Hao ZM等人[8]也设计了锤头状核酶来抑制TERT的活性，来观察肿瘤细胞的生长抑制核调亡活性。该核酶在体外切割实验证实了可以抑制TERT。他们构建了含有该核酶基因的逆转录病毒载体，转入了端粒酶阳性的肠癌细胞系SW480和胃癌细胞系SGC7901中。结果发现，核酶可以强烈的抑制TERT的表达和端粒酶活性，同时表现通过某种非端粒短缺途径引发的快速调亡。Folini M等人在2002和2005年利用反义寡核苷酸，在人前列腺癌细胞中同样观察类似现象，针对TERT的反义核酸可以封闭TERT的表达和端粒酶活性，细胞发生快速调亡而没有端粒缩短情况出现。而针对TR的反义核酸封闭TR后没有出现这一现象[23][33]。
在Zhang XQ等人[6]的文章中，有用Rb94处理前后的细胞原位杂交照片和端粒平均长度检测结果，可以清楚的发现，处理24h和48h的细胞端粒的平均长度要显著低与未处理细胞对照，这种长度的差距远大于正常的端粒复制缩短的长度。同时，用Rb94处理正常细胞则未发生端粒迅速缩短现象，表明这种端粒酶抑制剂不会破坏端粒结构。因此，该现象与细胞本身端粒过短及端粒结构被破坏无关。Folini M等人认为可能是端粒酶抑制剂抑制了酶的加帽功能（Capping function）[23]。但究竟是什么机制使得端粒酶抑制后端粒会急剧破坏？这是一个值得深入研究的方向。由于端粒发生迅速降解，细胞在短时间即发生调亡，且具有细胞特异性，它可能会为利用抑制端粒酶进行快速的肿瘤特异性治疗提供理论和实验基础。
2．DNA修复与稳定基因组
Hande MP等人[9]的实验提示在哺乳动物细胞中参与DNA修复的蛋白具有潜在的端粒维持功能，DNA修复与端粒功能具有联系。Shin KH等人[10]推断TERT在DNA修复中可能扮演重要角色，用TERT质粒转染正常人口腔成纤维细胞(NHOF)，使其异位表达TERT。然后观察NHOF和表达TERT的NHOF细胞(NHOF-T), 在加入诱变剂处理后, 通过检测DNA突变率、宿主细胞再生作用、核苷酸切补修复能力和DNA末端连接活性，来评价DNA修复的效率。结果表明TERT可以促进DNA修复，推断TERT可能是通过激活DNA修复蛋白来加速DNA修复的。
Pirzio LM等人[11]研究了在正常的人成纤维细胞中表达端粒酶的长期影响，发现在细胞染色体失常的频率降低。异源表达TERT后永生化的成纤维细胞即使经过电磁辐射的暴露，其核型变化依然稳定。异源过表达TERT和不寻常的自发染色体稳定性以及射线暴露后的染色体稳定性相关。辐射不能增强异源表达TERT细胞的质粒整合率。长期观察发现，端粒酶引起永生化的成纤维细胞，其染色体的稳定性和质粒的整合位点都特别的稳定，而与辐射无关。结果确证端粒酶具有稳定染色体的作用，而此与端粒无关。
Sharma GG等人研究表明[12]，瞬时表达TERT可以在出现延长端粒效应前，引发包括SOD、Ku80、NK-κB等与DNA修复相关基因的表达。在表达TERT的细胞中，染色体断裂的频率要比对照细胞的要低。TERT具有稳定基因组和DNA修复的功能。
这些实验结果提示并验证了端粒酶除了作用于端粒长度外还具有控制DNA修复的功能。染色体断裂以及DNA发生突变，是细胞丧失正常特性的遗传因素，可能会引发细胞癌变、死亡等后果。由于DNA修复功能的存在，从而使一些TERT阳性细胞具有更加稳定的遗传表型，深入研究TERT与其它DNA修复蛋白的相互关系，对客观理解端粒酶作用以及在抗突变方面的应用提供帮助。
3．抗细胞调亡作用
TERT作为端粒酶的催化亚基，在促进细胞存活和抗细胞调亡方面表现出非端粒依赖的功能。Xu DW等人2000年发现TERT受p53的下调抑制，在Burkitt淋巴瘤细胞BL41和乳腺癌细胞MCF-7中，激活p53可以快速地抑制TERT的mRNA表达[13]。2003年，Cao Y等人在人乳腺癌细胞中下调TERT的表达，结果细胞出现端粒酶活性非依赖的调亡。而表达突变的无端粒酶活性的TERT可以促进细胞存活。通过对TERT和p53、多聚ADP核糖聚合酶PARP的相互作用研究，证实TERT可以通过非端粒酶依赖途径来促进细胞存活和复制增殖[14]。
2005年，Rahman R推测TERT在p53诱导调亡途径上起作用，他们在Burkitt淋巴瘤细胞BL41中组成性表达TERT，结果提高细胞的存活率。在肠癌细胞HCT116中，组成性表达的TERT可以抑制细胞针对丝裂霉素C等物质产生的P53依赖的细胞调亡，而无端粒酶活性的突变的TERT可以产生同样的效果。提示TERT具有非端粒酶活性依赖的抗p53诱导的调亡作用[15]。
在非p53调亡途径方面，TERT的抗调亡作用也有报道。2003年Smith LL等人实验证明，在人乳腺上皮细胞HMECs中过量表达TERT可提高细胞表达一些生长控制基因如EGFR、FGF等，而会抑制一些调亡前体基因的表达，如TRAIL[16][1]。Li S等人的实验研究发现，通过敲除TR和表达突变的TR来抑制端粒酶阳性细胞的端粒酶活性，结果细胞停止生长并发生了不依赖于P53途径调亡，且端粒长度未发生改变[17]。随后实验发现，TR敲除并未出现端粒末端结构的改变，但是引起了基因表达的变化，其中Cyclin G2和Intergrin的表达被抑制。这些实验发现提示TERT在压力诱导调亡(stress induced apoptosis)过程中对细胞的保护作用是通过转录调节进行的[18]。Dudognon C等人，利用急性早幼白血病细胞进行研究，发现外源表达的TERT可以保护细胞免于TNF或TRAIL诱导的细胞调亡，而不依赖于端粒维持功能[19]。
抗细胞调亡作用，与肿瘤发生、细胞永生化有着密切的关系。现有的实验证据提示和展现了未来的研究方向，即进一步研究和阐明端粒酶与调亡途径的关系以及在调亡和抗调亡网络的作用，对认识端粒酶抗调亡与肿瘤发生的关系具有一定意义。
4．促进细胞增殖与转化
端粒长度是细胞复制寿命的决定性因素，大部分肿瘤细胞需要通过表达端粒酶的催化亚基TERT来拥有获得永生化性状，而其它的肿瘤细胞则是依靠端粒选择性延长途径（alternative lengthening of telomeres， ALT）来维持端粒，由于上述两种现象总是出现在恶性肿瘤细胞中，为下列假设提供了支持，即足够的端粒贮备是促使细胞发生完全恶性转变的关键，甚至是唯一的因素，而与是何种方式维持端粒长度没有什么关系。[20]
然而，近来有些实验报道发现，TERT具有促进细胞增殖，甚至出现恶性转化的功能。与传统认知不同的是，TERT的促增殖与转化能力，并不是伴随着端粒的维持或延长，或者说不依赖于端粒酶活性。
Artandi SE等人[21]在2002年建立了组成性表达TERT的转基因小鼠，实验结果发现TERT可以促进乳腺癌的发生，在年老的鼠中有相当部分患有乳腺癌，然而这种小鼠天生就具有很长的端粒贮备。同年Stewart SA等人[34]测试了在体外细胞转化实验和体内肿瘤发生实验中ALT是否可以取代端粒酶途径。他们在ALT方式永生化的细胞系GM847中表达癌基因H-Ras，却没有发现细胞出现转化。随后在细胞中异源表达TERT，细胞发生转化，并出现肿瘤细胞的表现型。在细胞异源表达突变的TERT，它保留了端粒酶催化活性但不能维持端粒，结果细胞一样出现肿瘤转化。这一研究提示TERT除了具有端粒维持作用外，还具有促进肿瘤发生的作用。Chang S等人称Stewart的文章对传统观点发出攻击，使我们对端粒酶的功能有了新的认识。认为即使ALT途径而进行端粒延伸的细胞一样需要TERT来进行增殖和转化[20]。2003年，Smith LL等人实验证实，外源性表达端粒酶可以降低HMECs对有丝分裂原的需求，同时诱导细胞生长相关基因的表达，因此端粒酶促进细胞复制增殖不仅是通过稳定端粒，而且与其促进生长相关基因的表达有关[16]。Hidemasa Oh等人2002年的实验研究表明TERT具有促进心肌细胞的存活、增殖和肥大作用[22]。
Folini M等人用反相方法来证明TERT具有非端粒依赖的促细胞存活和增殖作用，他们在人前列腺癌细胞DU145中，通过反义寡核苷酸来干扰TERT和TR，以比较评价端粒酶抑制剂。转入细胞内的针对TERT的硫代磷酸寡核苷酸可以切割TERT的前体RNA，从而诱导端粒酶活性的完全抑制，细胞出现了早期的生长下降和调亡，而端粒没有出现可检测的缩短。相反，通过同样的方法去抑制TR，端粒酶活性也可以被完全抑制，但不能干扰细胞的增殖 [33]。这一结果提供了一些证据，即TERT具有非依赖性的机制促进肿瘤细胞的存活和增殖的酶活性。
在干细胞研究方面，2005年Sarin KY等人发现TERT可以促进静息的干细胞增殖而不延长端粒。为了获得更具说服力的证据，他们构建了四环素诱导表达型的TERT转基因小鼠以及TR敲除的小鼠。TERT使用的启动子是β-actin，可以在干细胞和上皮细胞中表达。利用四环素诱导小鼠表达TERT，结果发现，在皮肤的发囊泡干细胞由静息转为活性干细胞，小鼠出现毛发的快速生长。为了证实这种现象和端粒延长无关，他们在TR敲除的小鼠上进行实验，由于缺少TR，端粒无法进行延长，可是在诱导TERT表达后，小鼠出现同样的表现[24]。Blackburn EH在the scientists网站发表评论称，近段时间在端粒酶具有非端粒依赖的促细胞增殖转化功能的研究中，已经积累一些证据，而这个实验结果是最清楚的。同时Fuchs E以及Shay JW等学者也对此表示认同[25]。
目前的研究结果为证实端粒酶在促进细胞增殖以及转化中的作用积累了一些证据，在端粒酶与肿瘤发生的关系研究中，一直存在着一个疑问，即"端粒酶是肿瘤发生的原因，还是伴随肿瘤发生而出现的现象"，虽然目前不能为此下定论，但这些证据为今后的研究提供了重要的基础。而更为重要的是，这些研究结果，为深入研究和探索端粒酶与细胞增殖及转化提供了新的思路，使我们不在局限于原有观点的束缚，对客观、全面、深入认识和理解端粒酶提供了思维上的拓展。
上述关于端粒酶的新问题与新功能研究进展，并不是完全割裂的，它们具有相互的关联性。由于TERT的抗调亡作用以及上调与生长相关基因的表达，才能使得细胞存活继而发生增殖或转化。而TERT所表现出的新功能，在其它实验也有所报道，但没有与端粒延长功能进行区分。[26][27][28]
同时，有些实验报道也为我们客观认识端粒酶及临床其应用有所帮助。Lue NF等人[29]发现在体外有Mn2+存在时，TERT具有末端转移酶特性，可以不依赖于TR为模板而在端粒末端上进行延伸，这为解释TR非端粒酶活性必需以及单纯过量表达TERT即可某些效应方面提供了一个思路，因为在体内可能存在类似Mn2+功能的物质。Wang JCY等人[30]利用人的造血细胞进行研究发现，端粒动力学存在组织细胞特异性，永生化的造血细胞中要维持端粒长度还需要其它协同事件。这种组织特异性的存在，使我们利用端粒酶进行临床应用时要考虑更多的问题，以确保应有的临床疗效。
在利用端粒酶抑制剂治疗肿瘤方面，仍然有一些需要关注的实验现象。Bechter OE等人[31]发现抑制肠癌细胞的端粒酶后，细胞通过ALT途径维持端粒，以抵抗端粒酶抑制剂的治疗。端粒酶抑制剂在治疗过程中，可能会使一些正常细胞产生端粒功能失调，引起新的问题，Artandi SE等人证明在衰老性端粒酶缺乏和p53突变的小鼠体内存在端粒消耗，通过融合桥（fusion-bridge）过程产生了复杂的非对应移动（complex non-reciprocal translocations）的破坏作用，从而促进上皮癌的发生，端粒酶功能抑制治疗肿瘤的过程中是否会导致同样的后果[32]。
对端粒酶研究的新问题、新发现以及新功能进行展望，客观认识端粒酶的特性本质，对未来研究提供新方向与新思路，对更加安全、更加充分地利用端粒酶进行临床应用提供帮助。
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